首發精神分裂癥言語性幻聽與胰島素抵抗的相關性分析

梁 瑛，郎小娥，侯欽強，柴 娜，郝 萌，栗愷雯，劉 彩，李文昕，蘭 宇

1.山西醫科大學第一臨床醫學院，山西 030001；2.山西醫科大學第一醫院

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是一種高復發率、高致殘率和疾病負擔重的重型精神疾病，言語性幻聽（auditory verbal hallucination,AVH）是精神分裂癥的一個核心癥狀，高達60%～80%的精神分裂癥病人會出現言語性幻聽，給精神分裂癥病人帶來極大痛苦，影病人的正常社會功能，甚至會影響精神分裂癥病人的行為控制能力[1-2]。研究發現，精神分裂癥病人的空腹胰島素水平（fasting serum insulin，FINS）與陽性癥狀評定量表（SAPS）的總陽性癥狀評分以及幻覺總評分呈顯著正相關[3]。有言語性幻聽的精神分裂癥病人的額顳葉和皮層下區域存在葡萄糖代謝異常[4-5]。一項探討精神分裂癥病人胰島素抵抗（insulin resistance，IR）與精神分裂癥多基因遺傳風險關系的研究發現精神分裂癥多基因風險與首發未用藥病人的胰島素抵抗顯著相關，該研究支持了胰島素抵抗是精神分裂癥病人的特征，而不是繼發出現癥狀的觀點[6]。但是，有關首發精神分裂癥（first episode schizophrenia,FES)病人的言語性幻聽各維度分值與胰島素抵抗水平關系的研究少見報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年7 月—2021 年12 月就診于山西醫科大學第一臨床醫學院精神科的158 例首發未治療的精神分裂癥病人作為研究對象。本研究已通過山西醫科大學第一臨床醫學院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。納入標準：①符合美國精神障礙診斷統計手冊第5 版（DSM-5）的精神分裂癥診斷標準；②首次發病；③未接受過任何治療；④年齡13～45 歲。排除標準：①伴有糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病、腦器質性疾病及有腦外傷史；②伴有嚴重認知功能損害或精神發育遲滯；③有藥物濫用或依賴史；④合并其他精神疾病。

1.2 資料收集 ①一般人口學資料，包括年齡、性別和受教育程度等。②實驗室指標，采集研究對象空腹靜脈血，測定其空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、FINS；采用穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。③所有病人入組后由兩名經過一致性評估培訓的主治醫師以上職稱的精神科醫生采用中文版精神癥狀評定量表-幻聽分量表（Psychotic Symptom Rating Scales-Auditory Hallucination Subscale，PSYRATS-AH）進行評估。根據評估結果分為有言語性幻聽組和無言語性幻聽組。

1.3 統計學方法 采用SPSS 24.0 進行統計學分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗。發病年齡、病程、受教育年限為非正態分布，以中位數、四分位數[M(P25,P75)]描述，采用非參數檢驗。此外HOMA-IR 水平、物理特征得分、認知解釋得分同樣不符合正態分布，進行Log 轉化后符合正態分布。控制性別、體質指數（BMI）和受教育年限，言語性幻聽總分、言語性幻聽各維度分值與HOMA-IR 水平的相關性采用偏相關分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組病人一般人口學資料比較 158 例病人中106 例病人有言語性幻聽，兩組一般資料比較見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2.2 青少年組和成年組病人HOMA-IR 水平比較 進一步將病人按年齡段分為青少年組（13～＜18 歲）和成年組（18～45 歲），青少年組病人的HOMA-IR 水平高于成年組，差異有統計學意義（P＜0.05）,兩組的病人在言語性幻聽總分，言語性幻聽的物理特征、情緒特征、認知解釋3 個維度得分比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 青少年組和成年組病人言語性幻聽和HOMA-IR 水平比較（±s）

表2 青少年組和成年組病人言語性幻聽和HOMA-IR 水平比較（±s）

注：物理特征和認知解釋為Log 轉化后得分。

組別青少年組成年組P例數41 65總分24.46±9.83 21.03±8.21＞0.05言語性幻聽（分）物理特征0.91±0.17 0.86±0.14＞0.05情緒特征8.71±4.67 6.91±4.20＞0.05認知解釋0.80±0.18 0.77±0.18＞0.05 HOMA-IR 0.52±0.35 0.40±0.24＜0.05

2.3 不同性別病人言語性幻聽總分、言語性幻聽各維度得分和HOMA-IR 水平比較 進一步根據性別分層發現，言語性幻聽總分、言語性幻聽的物理特征、情緒特征、認知解釋3 個維度分值和HOMA-IR 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 不同性別病人幻聽總分、言語性幻聽各維度得分和HOMA-IR 水平比較（±s）

表3 不同性別病人幻聽總分、言語性幻聽各維度得分和HOMA-IR 水平比較（±s）

注：物理特征和認知解釋為Log 轉化后得分。

性別男女P例數45 61總分21.80±9.00 22.44±8.80＞0.05言語性幻聽（分）物理特征0.88±0.16 0.88±0.15＞0.05情緒特征7.33±4.57 7.69±4.30＞0.05認知解釋0.77±0.18 0.79±0.17＞0.05 HOMA-IR 0.43±0.32 0.46±0.27＞0.05

2.4 不同年齡段組同性別病人言語性幻聽總分、言語性幻聽各維度分值與HOMA-IR 水平比較 為了了解不同年齡同性別病人言語性幻聽總分、言語性幻聽各維度得分、HOMA-IR 水平差異，把言語性幻聽病人分為男性青少年組、男性成年組、女性青少年組、女性成年組，結果顯示，男性成年組和男性青少年組病人言語性幻聽總分、言語性幻聽的物理特征、情緒特征、認知解釋3 個維度得分和HOMA-IR 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與女性成年組病人相比，女性青少年組病人的言語性幻聽總分，言語性幻聽的物理特征、情緒特征、認知解釋3 個維度得分和HOMA-IR 水平 均更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 相同性別不同年齡段組病人言語性幻聽總分、言語性幻聽各維度分值與HOMA-IR 水平比較（±s）

表4 相同性別不同年齡段組病人言語性幻聽總分、言語性幻聽各維度分值與HOMA-IR 水平比較（±s）

性別男例數20 25女組別青少年組成年組P青少年組成年組P 21 40總分21.25±9.90 22.24±8.38＞0.05 26.57±8.62 20.28±8.12＜0.01言語性幻聽（分）物理特征0.87±0.19 0.88±0.13＞0.05 0.95±0.14 0.88±0.16＜0.05情緒特征7.40±4.98 7.28±4.31＞0.05 9.63±3.94 6.68±4.16＜0.05認知解釋0.73±0.18 0.79±0.18＞0.05 0.88±0.16 0.76±0.17＜0.05 HOMA-IR 0.42±0.37 0.44±0.27＞0.05 0.60±0.30 0.38±0.22＜0.05

2.5 有言語性幻聽組言語性幻聽總分、言語性幻聽各維度分值與HOMA-IR 水平的相關性分析 對有言語性幻聽組病人控制性別、受教育年限、BMI 后采用偏相關分析，分析言語性幻聽總分、言語性幻聽物理特征、情緒特征、認知解釋3 個維度分值與HOMA-IR 水平的相關性，結果顯示，有言語性幻聽組病人的言語性幻聽總分，言語性幻聽各維度分值均與HOMA-IR 水平呈正相關（P＜0.01）。見表5。

表5 有言語性幻聽組言語性幻聽總分、言語性幻聽各維度分值與HOMA-IR 水平的相關性

2.6 不同年齡組言語性幻聽總分、言語性幻聽各維度與HOMA-IR 水平的相關性 青少年組與成年組病人言語性幻聽總分、言語性幻聽各維度得分均與HOMA-IR呈正相關（P＜0.01）。與成年組病人相比，青少年組病人言語性幻聽的物理特征維度分值與HOMA-IR 水平的相關程度更高。見表6。

表6 不同年齡組言語性幻聽總分、言語性幻聽的各維度與HOMA-IR 水平的相關性分析

3 討論

胰島素受體廣泛分布于大腦，由神經細胞和膠質細胞共同表達。此外，外周胰島素也可通過血腦屏障進入大腦。胰島素作用于多巴胺能系統，調節獎勵激勵行為，在嚴重精神疾病中起著至關重要的作用。因此，有研究認為高胰島素水平可能是導致精神分裂癥的潛在因素[7]。大量研究發現，首次發作的精神分裂癥病人的葡萄糖-胰島素穩態發生改變，在成人第1 次發作的精神分裂癥中可檢測到的葡萄糖-胰島素穩態紊亂可能始于兒童青少年時期[8-9]。發表在JAMA Psychiatry的一項對731 例精神分裂癥病人與614 名健康對照者的薈萃分析發現，精神分裂癥病人在發病時既已存在FBG 的升高、糖耐量受損、FINS 及胰島素抵抗水平的升高[10]。近期研究也發現，精神分裂癥的遺傳易感性與精神分裂癥病人的胰島素抵抗有關[11]。本研究發現，有言語性幻聽的青少年組病人HOMA-IR水平更高，不同的是，以往研究認為的女性精神分裂癥病人的陽性癥狀更突出[12]，而本研究中，言語性幻聽各維度分值性別之間差異無統計學意義。既往研究認為起病較早的女性精神分裂癥病人的陽性癥狀更嚴重[13]，更進一步發現，相比女性成年組病人，女性青少年組病人言語性幻聽各維度分值均更高。

本研究發現，有言語性幻聽的病人HOMA-IR 水平顯著升高，已有研究證明胰島素抵抗對大腦多個結構和功能產生潛在影響。血液中胰島素水平升高，負責護送胰島素穿過血腦屏障的載體變得對胰島素具有抵抗性，而限制了可以進入大腦的胰島素含量。海馬體對胰島素的缺乏特別敏感。如果沒有足夠的胰島素，脆弱的海馬體就會難以記錄新的記憶，甚至隨著時間的推移開始萎縮并死亡[14]。對于言語性幻聽的出現一種假設認為，言語性幻聽可能是一種“寄生”（parasitic）記憶，因為它破壞了語言的產生過程，從而自發地、錯誤地激活了基于語言的記憶。言語性幻聽可能是由于記憶和其他心理表征(如內心語言、聽覺圖像)的侵入和被無意識激活造成的。存在幻聽病人出現幻聽時會因這些聲音感到煩躁、痛苦，這可能是由他們的記憶系統不能抑制目前不相關的心理聯系所導致的。由于大腦記憶編碼的不完全，增加了記憶被錯誤啟動的可能性，或者因記憶存儲的不正常，從而導致言語性幻聽病人在出現幻聽時心理狀態的失控。參與記憶形成的區域主要是海馬復合體，研究發現伴有言語性幻聽的精神分裂癥病人其海馬區域出現功能受損[15]。

語言、聽覺和記憶/邊緣網絡也被認為可能在幻聽的起源上具有重要相關性[16]。研究發現，伴有言語性幻聽的精神分裂癥病人作為記憶邊緣網絡最大的白質纖維通路勾束和扣帶束的出現完整性受損[17]、腦區連接初級聽覺皮層與次級聽覺皮層的胼胝體壓部的白質出現異常[18]。伴有言語性幻聽的首發與慢性精神分裂癥病人的語言、聽覺和記憶/邊緣網絡中均出現不同程度白質連接減少[19]。而胰島素抵抗下胰島素介導的一氧化氮減少，腦內小動脈血管平滑肌增生、血管收縮、血壓升高，導致腦白質血液循環障礙，繼發導致腦白質缺血損傷；另一方面，血壓升高也能導血腦屏障受損而引起腦水腫，最終導致白質纖維因脫髓鞘樣改變而完整性受損。

Lu[20]通過應用頂點式全腦分析發現，胰島素抵抗與中央前皮質、顳葉橫葉和顳葉上葉，以及楔葉及其鄰近區域皮質灰質體積和厚度的減少有關，特別是在涉及運動調節、聽覺和視覺信號處理的區域，這意味著胰島素抵抗可能是皮質腦萎縮的基礎。過去的神經影像學研究已經證明了精神分裂癥的幻聽與聽覺皮層容積減小有關，特別是精神分裂癥病人的幻聽與左側顳橫回皮質中存在初級聽覺皮質變薄有關，并且這種厚薄差異不受病程或抗精神病藥物的使用所影響[21]。

對于精神分裂癥病人的言語性幻聽各維度分值與其HOMA-IR 水平的關系少見報道，本研究發現，病人的言語性幻聽總分和言語性幻聽各維度的分值與HOMA-IR 水平均呈正相關。相較于有言語性幻聽的成年病人，青少年病人言語性幻聽總分、言語性幻聽的各維度得分與HOMA-IR 水平的相關性更強。

4 小結

本研究發現，精神分裂癥病人言語性幻聽各維度均與HOMA-IR 水平存在正相關，青少年精神分裂癥病人言語性幻聽的總分及各維度得分與HOMA-IR 水平的相關性更強。但是本研究只進行了橫斷面研究，還需要更大的樣本量驗證，且需要進一步進行縱向研究。