呼出氣一氧化氮聯合脈沖振蕩檢查在學齡前兒童哮喘中的診斷價值研究

關志遠 馮雍 韓曉華

（中國醫科大學附屬盛京醫院小兒呼吸內科，遼寧沈陽 110004）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是以慢性氣道炎癥、氣道高反應性和可逆性氣流受限為特征的疾病［1］，是兒童期最常見的慢性呼吸系統疾病。據全球哮喘防治創議報道，全球約有3億哮喘患兒，并且其患病率仍在上升，特別是年幼兒童［2-3］。我國兒童哮喘的患病率也在逐年升高，且起病年齡以學齡前兒童為主［4-5］。因缺乏客觀診斷工具，學齡前兒童哮喘診斷相對困難，然而早診斷、早治療是改善預后的關鍵。肺功能檢查是哮喘診斷和監測的重要工具，但常規的肺通氣功能檢查需要受試者用力呼吸，學齡前兒童難以配合完成［6］，亟需探索適用于學齡前兒童哮喘診斷的客觀方法。

脈沖振蕩（impulse oscillometry，IOS）是一種非侵入性肺功能檢查方法，只需要受試者平靜潮氣呼吸，可用于學齡前兒童的肺功能檢查。研究表明，IOS在兒童哮喘的診斷與哮喘發作的評估上有一定的臨床價值［7-9］。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）測定是評估氣道炎癥的一種無創、簡便和安全的方法［10］。研究顯示，FeNO 可反映氣道嗜酸性粒細胞炎癥水平［11］，已被英國哮喘指南推薦為哮喘的客觀診斷工具之一，并可作為肺功能檢查的補充［12］。成人研究顯示IOS 聯合FeNO 檢測可協助咳嗽變異性哮喘的診斷［13］，并有助于識別小氣道功能障礙［14］。另外，Zeng等［15］研究結果表明，IOS聯合FeNO可協助評估學齡前兒童哮喘控制情況。目前尚缺乏關于IOS 聯合FeNO 在學齡前兒童哮喘診斷中的研究。因此本研究通過對學齡前喘息兒童的FeNO及IOS檢查各參數分析，探究FeNO聯合IOS檢查在學齡前兒童哮喘診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2019 年9 月至2020 年12 月在中國醫科大學附屬盛京醫院小兒呼吸內科門診及住院的3~5 歲喘息兒童。納入標準：（1）年齡3~5 歲，有喘息癥狀；（2）完成FeNO 及IOS 檢查。排除標準：（1）有呼吸道畸形、閉塞性細支氣管炎、先天性心臟病、免疫缺陷病等基礎疾病患兒；（2）患有支氣管異物、肺炎或其他肺部影像學異常的患兒；（3）FeNO 及IOS 質控不合格患兒。本研究獲我院醫學倫理委員會批準（2022PS740K）。

分組標準：所有入組兒童隨訪1年，根據患兒臨床癥狀變化及對抗哮喘藥物治療的反應性等，由臨床醫生診斷為哮喘的分為哮喘組，由臨床醫生診斷為非哮喘的其他喘息性疾病為非哮喘組。其中哮喘診斷參考《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》［16］的標準，包括：（1）反復喘息、咳嗽、氣促、胸悶，多與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激、呼吸道感染、運動及過度通氣（如大笑和哭鬧）等有關，常在夜間和/或凌晨發作或加劇；（2）發作時雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長；（3）上述癥狀和體征經抗哮喘治療有效或自行緩解；（4）除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、氣促和胸悶。

1.2 研究內容

回顧性收集患兒的資料，包括：（1）年齡、性別、身高、體重、變應原檢測、濕疹/特應性皮炎史、過敏性鼻炎、家族過敏史、喘息程度評分等。變應原檢測陽性指皮膚點刺試驗或血清特異性IgE變應原檢測結果為陽性。家族過敏史指一級親屬和/或二級親屬有確診的濕疹或特應性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘、食物過敏。喘息程度評分指患兒做肺功能檢查時的臨床疾病程度評分，采用王氏評分法［17］，見表1。（2）患兒FeNO 和IOS參數。

表1 喘息程度評分［17］

1.3 儀器與檢測方法

FeNO 測定采用江蘇無錫尚沃公司生產的一氧化氮分析儀（Sunvou-CA2122 型）。檢查方法：所有患兒先進行FeNO 測定，根據患兒配合程度，FeNO 檢測分為離線方式和在線方式。離線方式：患兒通過一個不含一氧化氮的空氣儲存袋深吸氣，然后在一定阻力下緩慢呼氣，呼出氣體進入專門的集氣袋，最后連接分析儀進行測定。在線方式：患兒先深呼吸盡量排空肺內氣體，口含一次性細菌過濾器，保持平穩呼吸（呼氣流速50 mL/s），持續6 s，通過分析儀進行測定。

IOS 測定采用德國耶格公司生產的IOS 肺功能儀（MasterScreen IOS 型）。FeNO 測定后行IOS 檢查，檢查時囑患兒放松取坐位，頭微微上揚，打開氣道，含住咬口，夾住鼻夾或捏住鼻子，患兒家屬或醫師輕壓患兒兩頰，患兒均勻平靜呼吸，待基線平穩后進入數據收集，持續20~30 s，測試過程不得漏氣、發聲。重復3 次，取平均值，3 次差異不超過15%為質控合格。收集以下參數：頻率5 Hz 時呼吸系統總阻抗（respiratory system impedance at 5 Hz，Z5）（實測值/預計值）、頻率5 Hz 時阻抗（resistance of respiratory system at 5 Hz，R5）（實 測 值/預計值）、頻率20 Hz 時阻抗（resistance of respiratory system at 20 Hz，R20）（實測值/預計值）、頻率5 Hz 時電抗（reactance of respiratory system at 5 Hz，X5）差值（X5 實測值-X5 預計值，ΔX5）、共振頻率（resonant frequency，Fres）和電抗面積（area of reactance，AX）。

1.4 樣本數量

以臨床診斷哮喘為金標準，評價FeNO 聯合IOS肺功能檢查的診斷價值。預計FeNO聯合IOS肺功能檢查診斷哮喘的靈敏度為85%，容許誤差為10%；特異度為75%，容許誤差為10%；選取置信度1-α=0.95。利用PASS 15軟件計算，需要納入58例哮喘患兒和80例非哮喘患兒。

1.5 統計學分析

采用IBM SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。非正態分布計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。采用單因素logistic 回歸分析各指標與哮喘的相關性。通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定參數的診斷價值和最佳截斷值。將差異有統計學意義的參數納入多因素logistic 回歸分析，采用LR前進法逐步篩選出模型擬合優度與自變量個數間達到最佳平衡的預測模型，進入標準為0.05，除去標準為0.10，依據提高模型預測能力的原則確定最強預測因素，采用Enter 法計算最終預測模型。再次使用ROC曲線分析來確定預測模型的診斷價值，用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評價預測模型校準度。曲線下面積（area under curve，AUC）比較采用MedCalc 統計軟件20.014 進行Delong 檢驗。AUC>0.7認為具有臨床診斷價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共有156例患兒符合納入標準，其中哮喘組52例（33.3%），非哮喘組104 例（66.7%）。2 組患兒年齡、性別、身高、濕疹/特應性皮炎史及喘息程度評分方面差異無統計學意義（P>0.05）。哮喘組較非哮喘組患兒體重偏大（P<0.05），哮喘組患兒的變應原陽性、有過敏性鼻炎和有家族過敏史比例高于非哮喘組（P<0.05）。見表2。

表2 2組患兒人口學特征比較

2.2 2組IOS各參數及FeNO比較

哮喘組IOS參數Z5、R5、R20、Fres和AX水平高于非哮喘組，ΔX5水平小于非哮喘組（P<0.05）。哮喘組FeNO高于非哮喘組（P<0.05）。見表3。

表3 2組IOS各參數及FeNO比較 ［M（P25，P75）］

2.3 哮喘診斷的單因素logistic回歸分析

單因素logistic 分析結果顯示，IOS 參數Z5、R5、R20、ΔX5、Fres 和AX 均與哮喘診斷顯著相關（P<0.05）；FeNO 也與哮喘診斷顯著相關（P<0.05）；變應原陽性、有過敏性鼻炎和有家族過敏史與哮喘診斷顯著相關（P<0.05）。見表4。

表4 各參數的單因素logistic回歸分析

2.4 IOS參數及FeNO預測哮喘的ROC曲線分析

對單因素logistic 回歸分析中有統計學意義的IOS 參數及FeNO 進行ROC 曲線分析，結果顯示IOS 參數Z5、R5、R20 和FeNO 對哮喘診斷有價值（P<0.05），見表5。

表5 各參數預測哮喘的ROC曲線分析

2.5 預測哮喘的多因素logistic 回歸分析與模型建立

把單因素logistic 回歸分析中有統計學意義的參數Z5、R5、R20、ΔX5、Fres、AX、FeNO 納入多因素logistic回歸分析，因IOS各參數之間存在多重共線性，通過逐步回歸法篩選變量，結果顯示最佳預測模型為R20+AX+FeNO，其回歸方程為Logit （P） =-8.297+0.066×R20+0.282×AX+0.124×FeNO。ROC 曲線分析得出該模型AUC=0.858（P<0.05），靈敏度為78.8%，特異度為76.9%，見表6、圖1。通過Delong 檢驗顯示該模型預測價值高于單一參數Z5、R5、R20、FeNO（P<0.05），見表7。Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗結果模型χ2=12.137（P>0.05），說明該模型具有較高的校準度。

表6 預測哮喘的多因素logistic回歸分析

圖1 R20+AX+FeNO的ROC曲線分析圖

表7 R20+AX+FeNO模型與單一參數的AUC比較

3 討論

FeNO 可反映嗜酸性粒細胞性氣道炎癥水平，可輔助診斷兒童哮喘，評估控制水平［18］。本研究發現，哮喘兒童的FeNO 明顯高于其他喘息兒童，ROC曲線分析顯示FeNO可用于預測哮喘診斷，最佳截斷值為13.5 ppb，靈敏度為59.6%，特異度為79.8%。IOS 通過外加不同頻率的電磁脈沖振蕩信號，可到達遠端氣道，可以更敏感反映小氣道阻塞［19-20］。本研究結果顯示，學齡前兒童哮喘組Z5、R5、R20、Fres、AX水平均高于非哮喘組，ΔX5小于非哮喘組。Sol等［7］研究顯示，哮喘兒童與非哮喘兒童對比，R5、R5-R20、AX更高，X5則更低。因此，IOS在學齡前兒童哮喘的診斷中具有一定應用價值。在不同研究中，IOS各參數的作用價值不盡相同，在兒童哮喘診斷中的應用尚無統一標準。

IOS 可反映哮喘患者的氣道阻力情況，而FeNO 則是對氣道嗜酸性炎癥的評價，二者聯合在學齡前兒童哮喘的診治中有較高應用價值。本研究中，R20、AX聯合FeNO用于學齡前兒童哮喘診斷，其AUC 為0.858（P<0.05），靈敏度為78.8%，特異度為76.9%，其診斷價值高于任何單一檢測方法及參數。一項關于FeNO 聯合IOS 預測成人慢性咳嗽患者氣道高反應性的研究中，FeNO 聯合Fres有較高的預測價值，其AUC 為0.914［21］。可見IOS聯合FeNO在哮喘的預測上有一定的應用價值，但由于兒童與成人在氣道結構特點有所不同，其模型中選用的IOS參數不同。

一項Meta 分析結果顯示，超重或肥胖是兒童哮喘和喘息的重要危險因素［22］。本研究中哮喘兒童體重大于非哮喘兒童。國內外關于學齡前兒童哮喘的危險因素分析中，有家族過敏史、有個人過敏史和早期變應原檢測陽性是發生哮喘發生的危險因素［23-24］。本研究結果顯示，變應原檢測陽性、有過敏性鼻炎及有家族過敏史在2組之間差異有統計學意義，也證實了變應原檢測陽性、有過敏性鼻炎及有家族過敏史是學齡前兒童哮喘的危險因素。但在濕疹/特應性皮炎史上，2組之間差異無統計學意義。一項兒童喘息性疾病的危險因素分析結果顯示，濕疹史是喘息性疾病發病的獨立危險因素［25］，說明濕疹史能夠增加未來患喘息性疾病的風險，但是并未增加患哮喘的風險，因此濕疹/特應性皮炎史可能不適用于區分哮喘與其他喘息性疾病。

本研究存在一些局限性。首先，樣本量相對不足，且為單中心研究。其次，IOS參數預計值采用的是當前通用的國外計算公式，對我國兒童的適用性仍需深入研究。但目前尚無我國兒童的預計值方程［26］，且目前臨床上仍普遍采用該預計值方程，因此本研究結果仍有一定的臨床指導價值。另外，本研究未評價IOS舒張試驗對學齡前兒童哮喘診斷的價值。

綜上所述，在學齡前兒童喘息中，FeNO 聯合IOS肺功能檢查有助于兒童哮喘診斷，由R20+AX+FeNO 組成的模型可顯著提高診斷的靈敏度和特異度。然而，尚需進一步擴大樣本量，進行多中心研究，予以驗證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。