精準醫療時代病理學實驗混合式教學模式的探索

蘇群英 ，黃炳臣 ，朱曉瑩 ，吳雪銘 ，黎俊楠 ，龍喜帶

（1.右江民族醫學院臨床病理診斷與研究中心，廣西 百色 533000；2.右江民族醫學院附屬醫院病理科，廣西 百色 533000）

分子病理學作為病理學科發展的前沿學科，決定了未來病理學在醫學中的地位。在病理學教材上，從2013年修訂出版的國家“十二五”本科規劃教材《病理學》（第八版）起到2018年內修訂的《病理學》（第九版）中增加很多分子病理的內容，包括某些重大疾病發生的分子機制的研究進展[1]。如，大腸癌的發生的分子通路，乳腺癌的分子分型與靶向治療，淋巴瘤及中樞神經系統腫瘤的分類等等，然而這些分子病理的內容僅僅作為熟悉或了解的部分。傳統的理論授課上由于課時有限教學任務重點主要為闡述疾病病因，病理變化和臨床病理聯系，而對于分子病理的內容常常一筆帶過或甚至忽視了，導致分子病理教學內容的脫節。

精準醫療時代，分子病理學的發展使得病理學教學在傳統的純形態學的教學上已經不能滿足現代醫學教學的需求。病理學教學的病理學實驗具有很強的實踐性，是病理學理論的延伸與補充，作為連接基礎與臨床的橋梁學科，如何在病理教學中與臨床知識搭橋、密切聯系臨床，尤其在精準醫療時代下將科學先進的科研成果分子病理如何切入臨床病理教學中，這是病理學教學改革的重要任務之一。病理學實驗是通過病理標本進行肉眼觀和鏡下觀的形態學觀察以及臨床案例分析對理論知識的復習，查漏補缺。互聯網飛速發展下，教學資源的數字化優化了實驗課的教學內容，同時也對實驗課的課程建設和教學模式提出了更高的要求。病理學教學上本教研室采用混合式教學，數字化教學線上課堂、微課堂、分子病理結合CBL教學等教學模式，對典型的臨床案例進行改良加入了分子病理的病因、診與療，密切結合病理形態學，以問題為導向，指導學生通過查閱文獻，解決問題，培養學生的臨床思維，使得學生早接觸臨床，將理論知識與臨床實踐相結合，塑造醫學使命感和責任感。

1 數字切片、醫學形態學數字化教學平臺及微課程優化

隨著現代醫學的發展，典型的病理標本和形態學HE切片的獲取越來越少，比如風濕性心肌炎、冠狀動脈粥樣硬化、大葉性肺炎等疾病。再加上HE切片的保存時間有限，容易褪色或者是玻璃片破損，導致了實驗課標本和切片不足，資源的分配不平衡的現象。筆者所在的教研室為解決這些問題，購買虛擬切片掃描系統和醫學形態學數字化教學平臺。使用虛擬切片掃描系統將切片進行數字化掃描，使得切片通過系統在電腦上進行觀察，徹底解決了切片的保存時間短的問題，同時節省玻片的大量使用避免了資源的浪費。醫學形態學數字化平臺內容包括病理學、組織胚胎學等課程內容。平臺里病理學的內容主要包括大體的三維圖片，標本可通過鼠標進行360度旋轉觀察并可放大或縮小，點擊圖片可以觀察到箭頭標記的病變部位及肉眼描述。病理學 HE切片的形態學病理觀察是建立在正常的組織學形態的基礎上，通過平臺的資源課程的整合，學生可在系統上進入組織胚胎學課程復習正常的組學結構特點和細胞的形態，教師在授課時也可通過正常的組織學與疾病的典型切片對比，讓學生通過觀察尋找不同點，兩門課程的相互結合更易于學生在有限的時間內學習疾病的病理變化特點，教學閱片取得明顯的效果[2-5]。

由于實驗課課時有限，短暫的時間內學生僅僅是初步記得疾病的病理特點，為了方便課后的復習，教研室根據教學大綱的內容安排，選取相關的切片進行了微視頻的制作。每一張切片的錄制講授由經驗豐富的高級職稱教師進行講解，通過數字切片的低倍到高倍鏡，由整體結構到局部的細胞特點，圍繞切片的主要的觀察重點展開描述，同時通過鏡下特點聯系臨床及病因，每張切片錄制時間約為5分鐘。醫學形態學數字化教學平臺整合了數字切片、大體標本的三維圖片、微視頻等這三種教學手段，學生通過互聯網不受時間和地點的限制，隨時可以通過手機、電腦利用碎片時間登陸數字化教學平臺進行課前的預習及課后的復習。數字化教學平臺有效整合了多學科的資源，調動學生的學習自主的能動性，優化了病理學實驗課授課時間和內容。

2 分子病理結合CBL教學實現“早臨床”教育

2.1 分子病理與病因學

為培養學生的臨床思維，病理學實驗課授課方式主要是先通過觀察大體標本結合鏡下HE形態進行闡述，最后輔以案例為基礎的教學方法（Case-Based Learning，CBL）。以案例為基礎，問題為導向，通過經典的案例分析聯系臨床，激發學生學習的興趣。在精準醫療時代，隨著分子病理的發展，CBL教學的案例選擇不能按照傳統的模式進行問題導向“臨床診斷？鑒別診斷？診斷依據？”應該打破常規，引導學生去發現問題和解決問題的能力[6-8]。病理學教材在病因學上增加了大腸癌發生關系比較密切的分子機制通路為：（1）APC--catenin 通路；（2）微衛星不穩定性（microsatllies instabiliy，MSI）通路；（3）CpG 島甲基化表型（CpG sland mehylator phenotype，CIMP）。我們在消化系統實驗課采用的CBL案例中選取了患有直腸癌和子宮內膜癌的林奇綜合征的病例[9-10]。課前通過QQ群發布下次課的教學內容和案例分析，案例內容包含了基本的臨床信息，手術大體標本，HE形態切片，通過大體標本及HE形態學切片的初步判讀引導學生進行基本病理診斷外，案例還增加了免疫組化錯配修復基因（MSH2,MSH6,PMS2,MLH1）的檢測結果，引導學生去查閱林奇綜合的相關文獻內容，問題引導：（1）免疫組化檢測結果對診斷林奇綜合征有什么意義？（2）林奇綜合的患者及家屬如何進行遺傳學的篩查？通過這些問題的引導，教師指導學生通過查閱文獻，了解大腸癌病因學中微衛星的不穩定通路的科學研究發現對臨床診療工作的指導意義。

2.2 分子病理與形態學

分子病理和組織學形態上有哪些關聯性呢？教材在肺癌的章節內容增加了肺小細胞肺癌的常見的基因突變分子分型，非小細胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer，NSCLC）占肺癌總數的85%～90%。NSCLC存在不同基因的突變，以這些突變基因進行分子分型，對于指導其個體靶向治療具有重要的意義。常見的突變基因有EGFR（30%）、KRAS（4%）、EM4-ALK（2%～7%）和ROSI（1%）等，而在肺腺癌中突變的概率則更高。而研究表明，肺腺癌的CBL案例分析中，選擇的含有部分黏液的腺癌，ALK基因檢測是陽性的病例[11]。通過HE形態學的鏡下觀察，通過講授腺癌的主要觀察特點，引導學生尋找腺癌中的不同成分即黏液的成分，讓學生提出問題：（1）黏液在這里有什么影響？（2）是否會影響患者的分子分型和預后？通過查閱文獻解決問題，ALK陽性常常在含有黏液成分的浸潤性腺癌突變頻率高。在授課過程教師通過深入淺出，抽絲剝繭，引導學生通過形態學的不同表現提出問題，通過查閱文獻，科學研究的原理追尋。

2.3 分子病理與臨床診療

現階段腫瘤治療的主要方向為分子靶向藥物的治療，靶向藥物的治療主要是作用與腫瘤異常靶點，選擇性的殺傷腫瘤細胞，降低正常的組織損傷，目前靶向藥物的治療在臨床上收到顯著的效果。針對非小細胞肺癌的靶向藥物治療EGRF基因突變可采用酪氨酸激酶受體抑制劑（吉非替尼和埃羅替尼）；ALK融合、ROS1融合可使用克唑替尼；BRAF突變使用達拉菲尼靶向藥物，以及乳腺癌的HER-2基因擴增使用靶向藥物赫賽汀治療。CBL教學案例結合教材中增加的分子內容病因學、形態學、分子靶向藥物治療等對不同的疾病系統挑選案例，案例的使用最終由教研室統一討論決定，保證案例內容的嚴謹性。根據實驗課的授課內容，在教學過程中經多名醫師討論后制定實驗課課程結合分子病理教學的框架，具體見表1。

表1 病理學實驗課程內容與分子病理教學案例

3 科研意識培養

科研的目的是為更好地臨床服務，解決臨床遇到的問題。優秀的臨床醫生應該善于在臨床中發現問題，尋找解決問題的能力，從而取得具有先進性的科研成果。因此在大學本科教學期間就應注重學生的科研思維的培養。在本科期間，我校鼓勵學生積極參加本科導師組課題以及申報自治區級和國家級的大學生創新創業訓練計劃項目。因此很多學生在大二時已經參與了科學的研究中。病理實驗課教學中采用CBL教學融入分子病理診斷，通過形態學的不同改變與分子病理分型，基因突變相關率，引導學生根據形態學的相同點找不同，提出問題，解決問題查找原理的科研思維，樹立學生做科研的信心。

4 思政教育融入病理實驗教學

學生的素質教育是現代教育的重要內容，病理學實驗課是一門實踐性很強的課程，要求學生具有強的觀察能力、動手能力以及分析問題的能力。在授課過程大體病理標本的保存是幾代病理人的努力付出的成果、前沿的分子病理知識是科學家的突破性的成果，這些都是施政的素材。就如案例分析選擇的林奇綜合征，這是一種胚系突變的家族遺傳性疾病，不能單單僅對該患者進行治療，作為病理醫生應承擔社會責任，和臨床醫生配合，聯系患者及并對其家人進行胚系突變的篩查，并通過篩查結果對他們的家人進行有效的治療和預防，這是一項很有意義的工作。通過這些內容進行思政，激發學生對醫師職業的熱愛和使命感，培養品德高尚的醫學生[12]。

5 加強教師自身業務能力與思想政治的培養

隨著精準醫療的發展，分子病理在臨床診斷的應用廣泛。然在病理醫師的在分子病理業務學習能力參差不齊，導致在授課過程中部分教師依然采用傳統的教學觀念以及在病理學授課中僅僅在形態學上聯系臨床知識，并未從機制上結合分子病理闡述疾病。因此，學科教研室定期派送教師外出學習各相應的亞專科分子病理診斷的新進展、研究，及時更新知識儲備。同時不斷在科內業務學習中集思廣益收集更多臨床案例、制作分子病理案例本，并加入思政元素，以加深學生對疾病本質上的理解，提交學生的主動學習的能力，培養學生正確的價值觀與人生觀。教師應堅持知識傳授、能力教育和素質教育的三結合。

6 結語

精準醫療時代下分子病理的發展改善了純形態學的教學模式。病理學實驗課教學，在傳統的教學模式下，通過醫學數字化教學平臺優化實驗課的授課內容和時間，學生課通過微課、數字切片、三維標本在線進行課前的預習和復習，解決了實驗課課程有限的缺陷以及病理標本、切片資源不足等問題，同時CBL案例與分子病理的結合，彌補了理論課授課分子病理的脫節，讓學生早臨床，建立良好的臨床思維和科研思維，培養出符合精準時代要求的醫學人才。