三維插植后裝放療在放療期間宮頸局部腫瘤退縮欠佳宮頸癌中的應用

郭愛華，馮 梅，鐘沛霖，王玲華，林秀容 (福建醫科大學附屬腫瘤醫院、福建省腫瘤醫院婦科腫瘤放療科，福建 福州 350014)

宮頸癌是婦科常見惡性腫瘤，我國每年約3～5萬人死于宮頸癌，放療是局部中晚期宮頸癌的主要治療手段，后裝放療是宮頸癌放療的重要組成部分[1-2]。宮頸癌根治性放療失敗的患者中約60%為盆腔內復發，因此提高中晚期宮頸癌局部控制率是提高宮頸癌治療效果的關鍵[3]，后裝放療的經典治療模式是常規二維后裝放療，三維后裝放療較常規二維后裝放療進一步提高了放療的精確性,減少重度放療不良反應[4-5]。但我國宮頸癌患者基數大[6]，三維后裝放療耗時耗力，無法每例宮頸癌患者均行三維后裝放療，因此取合適的宮頸癌患者行三維后裝放療能進一步提高宮頸癌總體治療效果。本研究旨在探討宮頸癌患者放療期間影響腫瘤退縮的危險因素，建立風險預測模型，對放療中宮頸局部腫瘤退縮不滿意的[婦科檢查及磁共振成像提示的宮旁結節達盆和(或)宮頸局部腫瘤>4 cm]患者行三維插植后裝放療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取福建省腫瘤醫院婦科腫瘤放療科2017年10月至2018年11月收治的251例宮頸癌根治性調強放療患者。所有患者均有病理證實，其中宮頸鱗癌233例、腺癌18例。KPS評分均>80分。137例患者行同步放化療，化療方案為紫杉醇+奈達鉑方案，114例單純放療。放療中局部腫瘤退縮欠佳組45例，局部腫瘤退縮滿意組206例。

1.2 體外調強放療所有患者放療前行腹部+盆腔磁共振成像增強掃描或上腹磁共振成像+下腹+盆腔計算機斷層掃描掃描，靶區勾畫包括GTV-1(包括宮頸、宮頸腫物、雙側宮旁、部分子宮體及部分陰道)，GTV-2(盆腔、雙側腹股溝、腹主動脈旁腫大淋巴結)、CTV-1(宮頸、宮頸腫物、雙側宮旁、部分子宮體及部分陰道、盆腔淋巴引流區)，CTV-2(腹主動脈旁淋巴引流區)，CTV-3(雙側腹股溝淋巴引流區)，GTV1、2外擴1 cm形成PGTV1、2，CTV1、3分別上下外擴1 cm為PTV1、3，CTV2外擴0.8 cm為PTV2；危及器官勾畫包括直腸、小腸、乙狀結腸、膀胱、左右髂骨、左右股骨頸及股骨頭、腎臟、脊髓、肝臟。處方劑量：PGTV1、2：6 075 cGy/27次，PCTV1、2：4 995 cGy/27次，PCTV3：4 590 cGy/27次，常規分割放療。放化過程順利。

1.3192Ir后裝放療8周內完成內外照射，體外調強放療10次左右時開始行第1次192Ir后裝放療，每次予A點量700 cGy，每周1次，放療期間每周婦科檢查1次，并在腔內后裝放療A點累積量1 400 cGy/2次和(或)2 100 cGy/3次時，行婦科檢查及盆腔磁共振成像檢查，對婦科檢查、影像學提示局部退縮不滿意的[婦科檢查及磁共振成像提示的宮旁結節達盆和(或)宮頸局部腫瘤>4 cm]宮頸癌患者第3次和(或)4次腔內后裝放療行三維插植后裝放療，三維插植后裝放療施源器為1根宮腔管、2個卵圓體及左、右宮旁插植針，左、右宮旁插植針的數目依據腫瘤形態、大小、位置等因素調整，三維插植后裝放療HRCTV(部分宮體、宮頸、殘存腫瘤、部分陰道)D90每次量700 cGy，放療結束予口服莫西沙星每天0.4 g，共3 d，預防感染，低分子肝素鈉每天3 000 IU皮下注射3 d預防血栓。

1.4 化療采用同步紫杉醇+奈達鉑方案化療，紫杉醇135～175 mg/m2，奈達鉑80 mg/m2，放療期間每21～28 d化療1個周期，對放化療期間出現Ⅲ度以上骨髓抑制、嚴重放射性腸炎的患者暫緩化療，保證放療順利進行。

1.5 統計學處理采用SPSS 24.0處理數據。不符合正態分布的計量資料用M(P25，P75)表示，比較用非參數檢驗。計數資料用百分數表示，比較用χ2檢驗。影響療效的單因素分析分別用非參檢驗和χ2檢驗，多因素分析用Logistic風險回歸模型分析法。對于單因素分析P<0.1的再進行多因素分析。用列線圖建立風險預測模型用于預測風險。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 251例患者的療效及影響因素分析結果251例患者中，206例(82.1%)宮頸局部腫瘤退縮理想，45例(17.9%)退縮欠佳。45例退縮欠佳的患者經過三維插植后裝放療后，36例獲得完全緩解，9例獲得，部分緩解，有效率為80.0%。

2.2 宮頸局部腫瘤退縮情況影響因素的單因素和多因素分析結果單因素分析結果顯示，FIGO分期、是否合并感染、貧血程度、腫瘤直徑、鱗癌抗原、外放療時間是影響宮頸局部腫瘤退縮的因素。多因素分析結果顯示，是否合并感染、貧血程度、腫瘤直徑是影響療效的獨立危險因素。見表1～3。

表1 病理類型、FIGO分期、是否合并感染、貧血程度與宮頸局部腫瘤退縮情況的關系

表2 年齡、腫瘤直徑、鱗狀上皮癌抗原、化療周期數、外放療時間與宮頸局部腫瘤退縮情況的關系

表3 宮頸局部腫瘤退縮情況影響因素的多因素分析結果

2.3 預測模型建立及預測價值為了預測患者放療中宮頸局部腫瘤退縮效果，針對是否合并感染、貧血、腫瘤直徑這3個影響因素，采用列線圖建立風險預測模型。腫瘤直徑合并感染：是為5分，否為0分。貧血程度：正常、輕度、中度、重度分別對應0、6、7、35分。腫瘤直徑1～11 cm分別對應0、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100分。

評分50、55、60、62、64、66、68、72、77分對應的欠佳發生率分別為1%、5%、20%、35%、50%、65%、80%、95%、99%，這提示64分為欠佳評分的臨界值，評分>64分可以預測為欠佳。見圖1。

圖1 列線圖風險預測模型

3 討論

放療是宮頸癌的重要治療手段，Ⅰb、Ⅱa2及Ⅱb～Ⅳb期患者首選治療方法是放療，盆腔內復發仍是宮頸癌治療失敗的主要原因，因此提高局部控制率仍是宮頸癌治療的關鍵。作為經典治療方案，二維后裝放療已有100多年歷史，但二維后裝放療無法滿足靶區劑量分布[7]，對于局部腫瘤直徑>5 cm的，會造成部分靶區在處方劑量外，對于腫瘤直徑<5 cm的又可造成周圍正常組織損傷加大。三維后裝放療可在圖像引導下實現放療的精確化及個體化，提高局部中晚期宮頸癌控制率[8-10]，減少放療近遠期不良反應[11-13]，在特殊類型(巨大宮頸癌、偏心性宮頸癌等)宮頸癌中，三維插植后裝放療進一步提高了腫瘤局控率。我科開展的三維插植后裝放療在常規三維后裝放療的基礎上配合插植針，可根據腫瘤形態、大小等調節插植針走向、長度，處方劑量曲線可很好地保護靶區。但三維插植后裝放療費時費力且可促進宮頸癌腫瘤細胞遠處轉移，因此需嚴密選擇合適的患者行三維后裝插植治療。

宮頸癌放療的預后和多種因素有關。Lorvidhaya等[14]報道影響宮頸癌腔內后裝放療的主要因素為局部腫瘤大小、期別、治療前血紅蛋白水平及病理分級。P?tter等[15]研究發現宮頸癌腫瘤直徑大小明顯影響患者預后。大量研究[16-19]表明貧血明顯影響患者局部控制率及總生存率，輸血治療能明顯增加放療敏感性，輸血后患者放療效果明顯增加，血紅蛋白高于120 g/L的宮頸癌患者局部控制率、無瘤生存率及總生存率明顯高于血紅蛋白低于120 g/L的患者。大量研究發現[20-25]以順鉑為基礎的同步放化療可將晚期宮頸癌5 a無復發生存率提高20%，早期宮頸癌5 a生存率提高17%。Lim等[26]報告總放療時間超過8周時，由于亞致死損傷再修復，腫瘤復發時間明顯增加。

本研究結果表明，是否合并感染、貧血程度及腫瘤直徑是3個獨立的預后因素，這與Lorvidhaya等[14,20]研究結果一致。本研究對于3個獨立的預后因素采用淚列線圖建立數學模型預測患者局部放療效果，結果顯示，預測值與臨床觀察的治療效果吻合。采用該模型在治療開始前預測放療效果，對于預測療效欠理想的患者，可采用抗感染治療、熱療、三維插植后裝放療等方法盡可能提高局部控制率。但臨床上發現同步放化療、FIGO分期、病理類型及外照射時間亦是預后欠佳的危險因素，這可能與本文研究為多因素相關作用影響、回顧性分析及病例少有關。

局部三維插植可促進腫瘤進展，因此，三維插植后裝放療前需嚴格選擇治療對象。本研究只觀察患者近期療效，插植治療對遠處轉移的影響、遠期生存率尚需進一步觀察；同時因患者局部腫物殘存，相比以A點為參考點的常規二維后裝放療，第3和(或)4次三維插植后裝放療可使危及器官(膀胱、小腸、直腸、乙狀結腸等)照射劑量相對增大，其近遠期不良反應尚需進一步觀察；該模型中沒有年齡、鱗狀上皮癌抗原、病理類型、化療、FIGO分期及外照射時間等因素加入，在一定程度上影響預測準確性，需進一步擴大樣本量研究。

總之，在精準治療時代，對于局部中晚期宮頸癌患者，建立合適預后預測模型，并在合適的時機對該部分患者行三維插植后裝放療，可進一步提高局部控制率。但是由于本研究為回顧性分析且樣本量少，需擴大樣本量及進一步前瞻性研究建立更加理想的治療模型。