介入封堵后良性支氣管殘端瘺患者長期不愈合的影響因素

王智娜，王 穎，馬洪明，高 鴻，王洪武，張 楠

0 引 言

支氣管殘端瘺是氣管、支氣管與胸膜腔交通形成的異常竇道。多見于肺部手術(shù)后(多見于右肺全切或右肺下葉切除)、肺炎組織壞死、肺膿腫、放化療、肺大皰破裂、特殊病原體的感染(結(jié)核、曲霉病)以及某些風(fēng)濕免疫病(肉芽腫病、多血管炎肉芽腫性病及肺結(jié)節(jié)病)等[1]。呼吸介入封堵是無法耐受手術(shù)的患者為可選的方法之一，為有效的微創(chuàng)治療方式。多項研究表明，在呼吸介入微創(chuàng)封堵的患者中，感染是支氣管殘端瘺患者死亡的主要原因之一，病死率可達16%～71%[2-3]。而一般來說，瘺口愈合支架移除的中位時間為3個月，而感染導(dǎo)致死亡的平均時間在6個月左右[4]。支氣管殘端瘺患者容易合并膿胸，常存在慢性消耗、營養(yǎng)不良及低蛋白血癥，營養(yǎng)不良影響抗感染的療效以及瘺口的愈合，形成惡性循環(huán)。對于良性支氣管殘端瘺呼吸介入封堵后的患者進行長期隨訪，觀察其瘺口愈合的情況、分析其不愈合影響因素的研究報道較少。本研究對肺部腫瘤手術(shù)引起的支氣管殘端瘺且呼吸介入封堵后的患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在評估此類患者的長期愈合的影響因素，及其影響因素之間的相關(guān)性，為支氣管殘端瘺患者的臨床內(nèi)科治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2015 年 1月-2020年12月應(yīng)急總醫(yī)院呼吸與危重癥2部收治的55例肺腫瘤手術(shù)造成的支氣管殘端瘺并隨訪半年患者的臨床資料，其中男 46例，女 9 例；年齡 45～79 歲，平均年齡(58.21±17.82)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：肺腫瘤手術(shù)造成的良性支氣管殘端瘺、使用呼吸介入的治療方式并且是采用置入物封堵瘺口的治療方法。排除標(biāo)準(zhǔn)：瘺口未經(jīng)治療者、采取非呼吸介入封堵的方法的患者如二次手術(shù)患者、瘺口采取呼吸內(nèi)鏡下藥物注射治療的患者、存在全身消耗疾病的患者(糖尿病和未控制的肺結(jié)核)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過(批準(zhǔn)號：K201410)，所有患者均知情并簽署同意書。

1.2 方法收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、臨床診斷、Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS評分)，血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白(Alb)、血清總蛋白(TP)、總膽固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDLC)、高密度脂蛋白(HDLC)、身高、體重、BMI、營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002(NRS2002)評分結(jié)果、白細胞(WBC)、中性粒細胞絕對值(NEUT)、淋巴細胞絕對值(Ly)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、是否膿胸、是否愈合、病原學(xué)結(jié)果。隨訪至瘺口愈合或患者死亡，存活且未愈合者隨訪至少半年。

1.3 營養(yǎng)風(fēng)險篩查采用營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002(NRS2002)評分，它是在2002 年由歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會推薦的營養(yǎng)風(fēng)險的篩查工具，目前國內(nèi)外認可其用于評估住院患者的營養(yǎng)狀態(tài)和營養(yǎng)風(fēng)險[5]。NRS2002 評分內(nèi)容為三部分：患者營養(yǎng)狀態(tài)受損情況得分、患者疾病嚴(yán)重程度評分和年齡評分。總分≥3分代表患者存在營養(yǎng)不良風(fēng)險[6]。

1.4 病原學(xué)采集方法感染主要指膿胸。使用無菌瓶留取患者胸腔引流液進行培養(yǎng)，統(tǒng)計病原體結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 良性支氣管殘端瘺患者一般資料55例患者中年齡<60歲者32例，≥ 60歲者23例。KPS評分(67.91±16.78)分。55例患者的臨床基線特征見表1。患者隨訪情況：除4例死亡患者(3例死于嚴(yán)重感染，1例死于大出血)外，51例存活患者均完成隨訪(未愈合者為半年，愈合者為愈合時)。4例死亡患者中位時間2個月(范圍40 d～5個月)。存活的51例中有26例(51.0%)患者瘺口愈合，取出置入物，取出置入物的中位時間為3.2個月(1.4～2個月)。25例(49.0%)未愈合，未能取出置入物。

表1 良性支氣管殘端瘺患者的臨床基線特征(n=55)

2.2 良性支氣管殘端瘺患者的愈合與營養(yǎng)情況和感染均有關(guān)51例存活患者中，25例瘺口未愈合與26 例瘺口愈合患者根據(jù)數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布的情況，分別采用獨立樣本t檢驗和非參數(shù)檢驗的統(tǒng)計結(jié)果顯示，與瘺口愈合有關(guān)的臨床特征為：BMI、白蛋白(P<0.05)。感染指標(biāo)中超敏C反應(yīng)蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。瘺口大小差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可能與已經(jīng)進行呼吸介入封堵有關(guān)。見表2。使用分類變量進行分組分析顯示，年齡、是否膿胸、是否存在營養(yǎng)不良風(fēng)險均和瘺口愈合有關(guān)，使用χ2檢驗發(fā)現(xiàn)，年齡>60歲、存在營養(yǎng)不良風(fēng)險、膿胸，都是瘺口愈合的不利因素(P<0.05)，見表3。

表2 良性支氣管殘端瘺患者其瘺口愈合情況與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

表3 支氣管殘端瘺患者瘺口愈合情況與膿胸、營養(yǎng)不良的相關(guān)性

2.3 良性支氣管殘端瘺患者愈合情況的多因素回歸分析將NRS2002評分視為等級資料，對NRS2002評分(1、2、3分)和營養(yǎng)、感染的相關(guān)化驗指標(biāo)進行Spearman秩相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)指標(biāo)如BMI(r=-0.462，P<0.001)、白蛋白等與營養(yǎng)不良風(fēng)險呈負相關(guān)(r=-0.754，P<0.001)，即代表營養(yǎng)狀況的指標(biāo)越好，營養(yǎng)不良風(fēng)險越低；而與感染指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白與營養(yǎng)不良風(fēng)險正相關(guān)(r=0.434，P<0.001)，即感染指標(biāo)越高，營養(yǎng)不良風(fēng)險越高。考慮到NRS2002評分基本是由BMI和白蛋白評估得出，且此評分能夠更加綜合地代表患者的營養(yǎng)情況，故由此項代表多因素回歸中的患者營養(yǎng)情況。在多因素回歸分析中，納入可能出現(xiàn)交互作用的超敏C反應(yīng)蛋白和NRS2002評分(計量資料)，但在方程中超敏C反應(yīng)蛋白和兩者的交互作用納入后在方程中差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4中的方程一，故最終簡化為方程二。綜上，通過多因素回歸分析可見年齡越大、NRS2002評分越高，有膿胸，則瘺口難以愈合。

表4 影響良性支氣管胸膜瘺患者長期不愈合的多因素分析

2.4 介入封堵后瘺口未愈合患者的病原學(xué)變化根據(jù)患者初診和復(fù)查時候的病原學(xué)臨床資料，進一步分析良性支氣管殘端瘺者其封堵前后病原學(xué)的變化情況表明，所有患者初次就診時培養(yǎng)出27株病原體，其中銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌較常見。患者放置支架或封堵器前后患者的病原學(xué)存在不同，25例未愈合、未取出置入物者共出現(xiàn)新的不同病原體者22例，其中新出現(xiàn)銅綠假單胞菌感染7例(3天～9個月，中位時間2.5個月)，肺炎克雷伯菌感染3例(2個月～2年，中位時間1年)，鮑曼不動桿菌2例(3～6個月，中位時間4.5個月)，白念珠菌4例(2個月～2年，中位時間1年)，其他包括嗜麥芽寡養(yǎng)單孢菌、雷極普羅威登斯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、曲霉菌各1例。見表5。

表5 良性支氣管殘端瘺患者病原菌分布[n(%)]

3 討 論

支氣管殘端瘺患者常伴有感染、膿胸，瘺口愈合困難、營養(yǎng)狀況差，臨床處理棘手并具有挑戰(zhàn)性。多見于肺切除手術(shù)后，右肺及右肺下葉居多。本研究中55例支氣管殘端瘺患者中多見于右主支氣管及右中間段，與文獻結(jié)果一致[2]。如患者存在發(fā)熱、白細胞升高、咳嗽伴膿痰、胸腔引流管持續(xù)漏氣或肺葉切除后空腔不減小，容易由早期支氣管殘端瘺(<7 d)發(fā)展為中晚期瘺(8～30 d及30 d以上)，而殘端感染、愈合不良、營養(yǎng)不良、老年人、術(shù)后放化療、糖尿病等均為中晚期瘺口出現(xiàn)的主要原因，應(yīng)激手術(shù)、慢性感染消耗等均是導(dǎo)致良性疾病營養(yǎng)不良風(fēng)險及營養(yǎng)不良的重要影響因素[7]。由于良性疾病手術(shù)后瘺口更難以愈合，為了準(zhǔn)確評估肺部腫瘤術(shù)后殘端瘺不愈合的影響因素，本研究排除了已經(jīng)明確的存在全身消耗性影響因素如糖尿病、未控制的結(jié)核患者，回顧性評估氣管鏡介入放置各種封堵器后患者瘺口的愈合情況，分析其不利于愈合的影響因素，并明確其病原菌放置封堵物前后的不同，強調(diào)醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療與防治封堵物相關(guān)性抗感染對支氣管殘端瘺患者瘺口愈合的重要性。

3.1 良性支氣管殘端瘺無法愈合與營養(yǎng)不良和膿胸有關(guān)呼吸內(nèi)鏡下封堵治療是良性支氣管殘端瘺患者的常用方法之一，但封堵只是第一步，愈合是最終目的，而患者的長期管理對其預(yù)后至關(guān)重要。Bai等[8]的研究中，支氣管鏡下房間隔封堵器置入后立即閉合成功率為70%，中位隨訪時間115 d，發(fā)現(xiàn)術(shù)后封堵失敗的主要原因是營養(yǎng)不良和感染。另一項來自中國的大型單中心回顧性研究使用了金屬覆膜支架在148例患者中達到了97% 的即時成功率(胸腔引流停止漏氣且氣管支氣管造影術(shù)未出現(xiàn)明顯造影劑溢出)。但隨訪發(fā)現(xiàn)共有75例患者死亡，其中39例(52%)死于肺部感染[4]。可見感染為良性支氣管殘端瘺患者死亡的主要原因。而放置封堵物后患者的長期管理中，抗感染和營養(yǎng)支持為重要的治療措施。本研究中發(fā)現(xiàn)，年齡、是否膿胸、是否存在營養(yǎng)不良風(fēng)險均和瘺口的愈合情況有關(guān)。除上述的膿胸的治療包括引流、抗感染外，營養(yǎng)治療也是長期管理中的重點。有研究在兒童膿胸患者中發(fā)現(xiàn)，隨著患者的住院時間延長，炎癥指標(biāo)如CRP升高，營養(yǎng)狀況逐漸變差，患者免疫力會逐漸減弱(T淋巴細胞群減低、IgA、IgM、C3補體下降)，營養(yǎng)和免疫水平可以監(jiān)測病情的發(fā)展[9]。國內(nèi)外多項研究已證明高蛋白飲食干預(yù)以及營養(yǎng)支持在重癥患者圍手術(shù)期的加速康復(fù)中不可或缺，也是加速康復(fù)外科的重要理念組成[10]。2021歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學(xué)會(ESPEN)的手術(shù)臨床營養(yǎng)指南建議[11]，中重度營養(yǎng)不良圍手術(shù)期患者進行營養(yǎng)支持可以獲益，營養(yǎng)支持原則的能量和蛋白質(zhì)供應(yīng)原則為能量25～30 kcal/(kg·d)，蛋白質(zhì)1.5～2.0 g/(kg·d)。另外2018 年ESPEN癌癥患者營養(yǎng)指南建議，腫瘤患者營養(yǎng)支持原則同樣為能量25～30 kcal/(kg·d)，蛋白質(zhì)最好可達到1.5～2.0 g/(kg·d)。故我們建議支氣管殘端瘺患者的醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療也需達到上述目標(biāo)需要量，應(yīng)早期對患者進行醫(yī)學(xué)營養(yǎng)支持并及病因?qū)W治療。

3.2 良性支氣管殘端瘺患者的營養(yǎng)不良與感染相互影響、互為因果支氣管殘端瘺患者常伴有膿胸、嚴(yán)重的肺部感染以及營養(yǎng)不良。本研究發(fā)現(xiàn)患者的感染與營養(yǎng)不良風(fēng)險正相關(guān)，即感染指標(biāo)越高，營養(yǎng)不良風(fēng)險越高。2018年亞太重癥感染患者的營養(yǎng)支持指南指出，對于重癥感染患者應(yīng)積極進行醫(yī)學(xué)營養(yǎng)支持，能量可考慮 25～30 kcal/(kg·d)，優(yōu)先滿足蛋白質(zhì)建議蛋白質(zhì)供給可達1.2～2.2 g/(kg·d)[12]。國外研究證實，對于小樣本支氣管殘端瘺慢性膿胸開窗引流的患者，使用免疫營養(yǎng)素(精氨酸和ω～3脂肪酸)有助于瘺口愈合[13]。說明在圍手術(shù)期對于營養(yǎng)不良高風(fēng)險的胸外科手術(shù)患者使用免疫營養(yǎng)素可能降低的其感染相關(guān)并發(fā)癥(但尚需大規(guī)模研究證據(jù))。可見需要在患者的長期管理中更加重視營養(yǎng)支持，同時從營養(yǎng)和抗感染兩方面進行干預(yù)來達到患者瘺口愈合的目的。

3.3 介入封堵后瘺口未愈合的患者需注意防治支架相關(guān)性呼吸道感染本研究4例死亡患者中3例死于嚴(yán)重感染，主要由于膿胸和多種多重耐藥菌感染，1例死于大出血。良性支氣管殘端瘺患者的長期管理是較為棘手的問題，本中心患者部分合并膿胸，一般未愈合或者存在膿胸時會持續(xù)引流且保證引流通暢，同時呼吸介入放置封堵物，患者一般會于本中心進行長期復(fù)查隨診。封堵物長期置入人體，存在病原體定植甚至造成嚴(yán)重感染的情況，并不少見。即使封堵物可以完全封堵瘺口，細菌仍可以通過支架或者封堵器膿胸側(cè)移行至氣道內(nèi)側(cè)。膿胸與置入物相關(guān)感染兩者分別導(dǎo)致不良后果的比重，在實際臨床工作中往往難以衡量和量化。因此，保證膿胸引流通暢的同時，總結(jié)封堵后瘺口未愈合者，初診治療時和后續(xù)長期抗感染治療后，其病原學(xué)變化，也具有一定重要的臨床意義。初次就診時即封堵治療前本研究中支氣管殘端瘺患者的病原菌分布以革蘭陰性桿菌為主，主要為銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯菌，其次為革蘭陽性球菌，真菌也占一定的比例。國內(nèi)文獻報道非結(jié)核性胸膜炎和膿胸患者的187株病原菌中，革蘭陽性球菌居多占47.1%，以凝固酶陰性葡萄球菌最高23.0%，其次為革蘭陰性菌37.4%，其中銅綠假單胞菌、腸桿菌科細菌為主[14]。另有研究表明，膿胸患者以革蘭陽性菌居多，革蘭陰性菌次之；成人膿胸與兒童不同，以革蘭陰性桿菌為主[15]。本研究結(jié)果中患者初次就診時以革蘭陽性球菌及革蘭陰性桿菌、念珠菌為主。按照患者多次就診的所有病原學(xué)結(jié)果進行統(tǒng)計，則革蘭陰性桿菌比例相對較多(文獻中則革蘭陽性球菌居多)，除了單中心和患者的例數(shù)外，考慮主要由于本中心的患者構(gòu)成基本是手術(shù)后的慢性支氣管殘端瘺者，一般已經(jīng)在外院進行了較長時間的抗感染治療，常常存在多種高級抗生素用藥史。另外本研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)放置支架或封堵器后新出現(xiàn)的病原體以革蘭陰性桿菌(銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌)及白念珠菌為主。在本中心長期治療后隨訪半年，新出現(xiàn)銅綠假單胞菌感染7例(3 d～9個月，中位時間2.5個月)，肺炎克雷伯菌感染3例(2個月～2年，中位時間1年)，鮑曼不動桿菌2例(3個月～6月，中位時間4.5個月)，白念珠菌4例(2個月～2年，中位時間1年)。各種病原體出現(xiàn)的中位時間也有所不同。既往我中心報道支架相關(guān)性呼吸道感染(stent-associated respiratory tract infection, SARTI)的結(jié)果提示[16]，約25%的患者可發(fā)生SARTI，最早者為金黃色葡萄球菌(約術(shù)后1周)，銅綠假單胞菌及白念珠菌較晚(約術(shù)后2個月)。由此可見，置入封堵物后的病原學(xué)變化也不排除和SARTI有關(guān)，本研究中也可稱為置入物相關(guān)性呼吸道感染。抗感染治療方面，2017年美國胸外科協(xié)會(American Association for Thoracic Surgery, AATS)膿胸指南建議同時培養(yǎng)需氧菌與厭氧菌[17]；另外醫(yī)院獲得性或術(shù)后膿胸的抗生素建議覆蓋對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌和金黃色葡萄球菌(萬古霉素，頭孢吡肟和甲硝唑或甲硝唑)和銅綠假單胞菌(萬古霉素和哌拉西林/他唑巴坦)，即使培養(yǎng)結(jié)果陰性也應(yīng)注意覆蓋厭氧菌(克林霉素和甲硝唑)。同樣，除了膿胸引流通暢的基本要求外，我們建議對于氣管鏡下放置氣道支架或封堵器的患者，需針對置入物相關(guān)性呼吸道感染進行監(jiān)測和防治。

良性支氣管殘端瘺患者呼吸介入封堵后需要進行長期的慢病管理。此類患者瘺口不愈合的主要影響因素為年齡>60歲、膿胸和營養(yǎng)不良。本研究中長期封堵后瘺口不愈合的患者容易出現(xiàn)革蘭陰性桿菌(銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌)及白念珠菌，故放置氣道封堵物后需動態(tài)觀察監(jiān)測其病原學(xué)變化，注意監(jiān)測防治置入物相關(guān)性呼吸道感染。總之，重視良性支氣管殘端瘺患者的膿胸引流和營養(yǎng)不良的情況，防治封堵物相關(guān)性呼吸道感染，避免惡性循環(huán)，才能有助于患者瘺口愈合、減少住院時間及醫(yī)療支出。