不同體重指數對年齡小于35歲多囊卵巢綜合征患者IVF/ICSI-ET助孕結局的影響

張艷 勞凱雪 李易倩 王雁林

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）在我國19～45 歲年齡段女性人群中患病率為5.6%[1]，是一種常見內分泌疾病，主要臨床特征為月經不規律、高雄激素血癥及相關表現、排卵障礙性不孕等，通常伴有肥胖、代償性高胰島素血癥、胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）等代謝異常[2]，該疾病在不孕人群中占20%～30%，其中約70%為排卵障礙性不孕。PCOS 患者中肥胖患者占50%～70%，其作為獨立危險因素增加了患者一系列內分泌代謝問題，進一步影響妊娠結局。我院生殖中心的超重及肥胖PCOS 患者呈逐年上升趨勢且年輕化明顯。針對多囊卵巢疾病本身特點，在行體外受精-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）輔助生殖技術過程中發現拮抗劑方案的使用有助于降低卵巢過度刺激綜合征（Ovarian hyperstimulate syndrome，OHSS）的發生率，因此提出PCOS 患者首選拮抗劑方案行促排卵治療。為進一步明確PCOS 患者行IVF/ICSI-ET 的促排卵效果、妊娠結局等與BMI 之間的關系，本研究將近5年于我院行拮抗劑方案且年齡＜35 歲女性以BMI 分組，分析各指標間的相關性，為PCOS患者就診提供有效診療意見。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年10月～2020年10月于我院生殖中心行IVF/ICSI-ET 的210 例PCOS 不孕癥患者，根據體重指數分組：正常組（BMI＜24kg/m2）62 例、超重組（24kg/m2≤BMI＜28kg/m2）71例、肥胖組（BMI ≥28kg/m2）77 例。納入標準:①年齡＜35 歲；②診斷符合2003年鹿特丹PCOS 診療標準。排除標準:①夫妻任一方染色體異常者；②子宮及雙附件手術史者；③既往有免疫性疾病反復流產史者。

1.2 研究方法所有患者進周期前完善體重、身高等一般檢查，月經2～4 天行血清基礎性激素檢驗，經陰道超聲檢測雙側卵巢基礎卵泡數及有無優勢卵泡，若無異常，當日開始給予促性腺激素（Gonadotropins，Gn）啟動方案，當優勢卵泡直徑為14～15mm 或者滿足優勢卵泡直徑＞12mm 且血清雌二醇（E2）＞1 101 pmol/L 時開始使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-A）。當至少2 個卵泡直徑＞17mm 時，注射重組人絨促性素（rhCG）6 500IU 扳機，36h 后超聲引導下取卵。根據精液質量不同給予相應的IVF/ICSI 人工受精。受精后的Ⅰ、Ⅱ級胚胎劃為優質胚胎；胚胎繼續培養，符合第4～6 期的AA、AB、BA、BB 囊胚劃為優質囊胚。根據患者自身狀態及意愿選擇鮮胚移植或凍融胚胎移植，移植2 周后測血絨毛膜促性腺激素（HCG）水平，若數值偏低（＞25U/L）或僅提示陽性時判斷為生化妊娠；移植4 周后行陰超檢查，見宮內或宮外孕囊及胎心搏動判斷為臨床妊娠。

1.3 觀察指標①一般臨床特征:不孕時間、年齡、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、E2、雙側卵巢基礎卵泡數等；②實驗指標:Gn 使用量、Gn 使用天數、取卵數、2PN 數、優質囊胚數、受精率、優質胚胎數及第1 周期臨床妊娠率等相關數據。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的資料使用均數±標準差（±s）表示，偏態分布的資料使用中位數及四分位數間距[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數H檢驗，兩組間比較采用t檢驗；正態分布數據采用Pearson 相關性分析，偏態分布數據采用Spearman相關性分析，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者一般臨床特征比較三組患者的年齡、不孕時間、血清FSH 水平、LH 水平、雙側卵巢基礎卵泡數比較差異無統計學意義（P＞0.05），血清E2水平比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組患者一般臨床特征比較

2.2 三組患者拮抗劑方案促排卵效果比較三組患者的Gn 使用量、Gn 使用天數、獲卵總數、2PN 數、優質胚胎數、優質囊胚數、優質囊胚率及臨床妊娠率比較差異有統計學意義（P＜0.05），三組患者的受精率和優質胚胎率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 三組患者拮抗劑方案促排卵效果比較

2.3 BMI 與促排卵效果的相關性BMI 與獲卵總數（r=-0.168，P=0.015）、優質囊胚率（r=-0.200，P=0.004）、臨床妊娠率（r=-0.153，P=0.027）呈負相關。

3 討論

3.1 BMI 影響卵巢反應性、獲卵數分析三組患者基礎臨床特征，左、右兩側卵巢基礎卵泡數無顯著性差異（P＞0.05），在Gn 使用量及使用時間上肥胖組較正常組患者明顯增高，差異具有統計學意義（P＜0.05），而雙側卵巢總獲卵數中肥胖組明顯少于正常組（P＜0.05）。這與大多數臨床文獻報道結果一致。因患者自身卵巢儲備功能的不同，Gn 受體表達量存在差異[3]，肥胖作為獨立危險因素損害了卵巢對Gn 刺激的反應性[4]，并根據該實驗數據分析，PCOS 患者體內Gn 受體表達量減少且與BMI 呈負相關，其顆粒細胞對促性腺激素的反應性降低；另一方面可能因為超重及肥胖患者需要滿足一定的藥代動力學而增加Gn 用量及天數。Jungheim 等[5]的動物實驗顯示肥胖小鼠與正常小鼠相比，排卵率降低，卵泡凋亡率增高，且不成熟卵泡和小卵泡比例增高。有研究顯示肥胖患者的獲卵數、受精率、卵裂率、優質胚胎數以及凍存胚胎數較正常體重者均明顯降低[6]，在本研究中三組患者雙側卵巢基礎卵泡數差異無統計學意義（P＞0.05），但肥胖患者獲卵總數明顯低于正常體重者，與目前研究結果一致。

3.2 BMI 影響胚胎質量、妊娠率三組患者受精率及優質胚胎率未見明顯差異（P＞0.05），優質囊胚的形成率差異具有統計學意義（P＜0.05）。分析肥胖PCOS 患者胰島素抵抗（IR）可能影響卵母細胞和顆粒細胞的能量攝入，另外肥胖患者血液和卵泡液中存在多種炎癥相關因子，對卵母細胞、胚胎發育有顯著影響[7]。既往有研究表示BMI 對妊娠結局無影響[8]，也有研究提示，BMI 高于正常范圍在卵母細胞和胚胎著床、臨床妊娠方面對患有PCOS 的女性起到負面影響[9，10]。Kasum 等[4]認為肥胖是子宮內膜蛻膜化的危險因素，影響胚胎著床發育。一項薈萃分析[11]顯示BMI ≥30kg/m2的女性行IVF 助孕后妊娠及活產的概率較正常BMI 者顯著降低，當合并PCOS 時，影響則更為顯著。本研究中三組患者臨床妊娠率存在明顯差異（P＜0.05），肥胖組患者妊娠率明顯低于正常組。

3.3 BMI 與PCOS 疾病的相關性PCOS 是一種常見的生殖內分泌疾病，肥胖雖不作為診斷PCOS 的標準，但其是PCOS 加重的主要原因之一。Patel 等[12]認為PCOS 屬于一種低度慢性狀態的炎癥，超重及肥胖患者體內脂肪組織的氧化應激水平高，可激活各種炎癥信號通路，促進脂肪細胞內炎癥因子的表達升高，使PCOS 患者慢性炎癥狀態加重[13]。肥胖誘導的炎癥和氧化應激同時促進了IR 的發生發展，導致患者更容易發生IR[14～16]，引發PCOS 患者的代謝功能異常，代償性高水平胰島素又進一步加重了體內脂肪的異常分布，如此形成一種惡性循環。Pirotta 等[17]認為IR 是引起不孕的主要原因，其影響卵母細胞的成熟發育。本研究對210 例患者的BMI 與促排卵結果行相關性分析，發現BMI 與獲卵總數、臨床妊娠率、優質囊胚率呈負相關（P＜0.05），說明隨BMI 升高，獲卵數、妊娠率、優質囊胚率呈下降趨勢。Best 等[18]研究指出通過改善飲食、運動控制體重能改善排卵情況、提高妊娠率。因此PCOS患者有意識的進行體重控制，對緩解疾病進展、體內代謝功能的正常運作及備孕起到至關重要的作用。

綜上所述，本研究證明了BMI 影響PCOS 患者生育能力，肥胖作為獨立危險因素對PCOS 患者在IVF/ICSI-ET 中行拮抗劑方案促排卵助孕時的獲卵總數、胚胎質量及妊娠率都有負面影響。這其中可能涉及了一系列不同的機制如患者自身狀態、卵母細胞質量、內分泌因素等，在妊娠前優化生活方式和體重對擬行IVF/ICSI-ET 拮抗劑方案助孕的PCOS 患者至關重要。