中性粒細胞與淋巴細胞比值在非小細胞肺癌合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中的臨床意義

柳芳美, 凡國華, 徐金靜, 王 慶, 楊俊俊,閔凌峰, 張 夢, 吳書清

(江蘇省蘇北人民醫院, 1. 心血管內科, 2. 呼吸與危重癥醫學科, 江蘇 揚州, 225001)

在中國，肺癌的發病率和病死率均居于惡性腫瘤的首位，其中約80%為非小細胞肺癌。相關研究[1]顯示，睡眠呼吸暫停和夜間低氧血癥在肺癌患者中非常普遍。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種睡眠過程中反復發生的上氣道塌陷引起口鼻氣流消失而造成的以間歇性呼吸暫停或低通氣、氧飽和度下降和睡眠結構紊亂為特征的睡眠呼吸障礙疾病。DURGAN D J等[2]發現, OSAHS患者并發腫瘤的概率高于健康人群，而合并OSAHS的腫瘤患者病死率顯著升高。相關研究[3-4]報道, OSAHS患者的肺癌發生率顯著升高，而嚴重OSAHS會導致晚期肺癌患者的病死率增高。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)是反映機體免疫狀態的標志物，因其具有簡單易測、檢測價格低廉等優點，已被廣泛應用于惡性腫瘤、呼吸系統疾病、心血管系統疾病等疾病的診治中。研究[5-6]發現, NLR在腫瘤進展中具有重要作用，且NLR對早期肺癌具有診斷價值。此外, NLR是肺癌患者中位生存期的預測因子[7]。有學者[8]指出, NLR與OSAHS患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)、平均動脈血氧飽和度(SaO2)、氧減指數具有相關性。目前關于非小細胞肺癌合并OSAHS患者的NLR相關臨床特點的報道尚較少，本研究探討NLR與非小細胞肺癌患者合并OSAHS的關系，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年6月蘇北人民醫院收治的31例首次診斷非小細胞肺癌合并OSAHS患者納入合并組。合并組中，男22例，女9例; 年齡40～76歲，平均(59.58±11.03)歲; 參照美國癌癥聯合委員會(AJCC)第8版肺癌分期標準，肺癌分期為Ⅰ～Ⅲ期15例、Ⅳ期16例; 睡眠呼吸暫停病情嚴重程度為輕度(AHI 5～15次/h)4例、中度(AHI>15～30次/h)5例、重度(AHI>30次/h)22例。以年齡、性別、肺癌類型及分期為匹配因素1∶1選取同期就診的首次診斷單純非小細胞肺癌患者31例納入單純組，并以年齡、性別為匹配因素1∶1隨機抽取同期健康體檢者31例納入對照組。本研究經蘇北人民醫院倫理委員會審核批準。

合并組納入標準: ① 符合國際睡眠障礙分類第3版(ICSD-3)中OSAHS診斷標準且經睡眠監測確診者; ② 首次診斷肺癌，且病理結果為原發性非小細胞肺癌者。單純組納入標準: ① 首次診斷肺癌，且病理結果為原發性非小細胞肺癌者; ② 無低通氣綜合征表現，AHI<5次/h者。對照組納入標準: ① 健康體檢者; ②無低通氣綜合征表現, AHI<5次/h者。排除標準: ① 合并肺外原發腫瘤者; ② 肺癌復發患者; ③ 合并肺部或全身急慢性感染者; ④ 合并先天性或獲得性免疫缺陷綜合征者; ⑤ 嚴重心腦血管疾病患者; ⑥ 嚴重肝腎功能不全者; ⑦ 精神類疾病患者; ⑧ 甲狀腺功能減退或亢進者; ⑨ 有OSAHS或肺癌治療史者; ⑩ 缺乏首次診斷信息及血常規檢測報告者; 既往有惡性腫瘤病史，合并認知功能障礙者。

1.2 方法

① 睡眠監測: 研究對象均接受睡眠監測(Morpheus Ox系統，以色列Wide Med公司生產)，且受檢當日忌飲酒、咖啡、茶等。將獲取的睡眠監測數據上傳至計算機內，由云端服務器經Morpheus Ox軟件自動分析和人工判讀共同完成處理，睡眠監測時間超過7 h。② 血常規檢測: 采集所有研究對象5 mL空腹外周靜脈血進行檢測，觀察淋巴細胞、中性粒細胞、血小板等指標水平，并計算NLR和血小板與淋巴細胞比值(PLR)等。

1.3 觀察指標

① 觀察并比較3組研究對象的NLR、PLR水平; ② 分析非小細胞肺癌合并OSAHS患者NLR、PLR水平與睡眠呼吸暫停相關指標[AHI、最低SaO2、血氧飽和度低于90%的時間占總監測時間的百分比(TS90%)]的相關性; ③ 將所有非小細胞肺癌患者按肺癌分期分為Ⅰ～Ⅲ期肺癌組和Ⅳ期肺癌組，比較Ⅰ～Ⅲ期肺癌組、Ⅳ期肺癌組中合并OSAHS患者與無OSAHS患者的NLR、PLR水平。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料和血常規指標水平比較

合并組體質量指數(BMI)高于單純組、對照組，差異有統計學意義(P<0.01); 合并組NLR水平高于對照組、單純組，且單純組NLR水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01); 合并組、單純組PLR水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01), 合并組PLR水平與單純組比較，差異無統計學意義(P>0.05); 合并組、單純組的中性粒細胞水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01); 合并組淋巴細胞水平低于對照組、單純組，差異有統計學意義(P<0.05); 3組年齡、性別和血小板水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般資料和血常規指標水平比較

2.2 非小細胞肺癌合并OSAHS患者NLR、PLR水平與睡眠呼吸暫停相關指標的相關性分析

相關性分析顯示, NLR與AHI呈正相關(P<0.05), 與最低SaO2呈負相關(P<0.05), 與TS90%無相關性(P>0.05); PLR與AHI、最低SaO2、TS90%均無相關性(P>0.05)。控制年齡、BMI后進行偏相關分析，結果顯示NLR與AHI、最低SaO2均具有相關性(P<0.05), PLR與AHI、最低SaO2、TS90%均無相關性(P>0.05)。見表2。

表2 NLR、PLR水平與睡眠呼吸暫停相關指標的相關性分析

2.3 OSAHS對不同肺癌分期患者NLR、PLR水平的影響

Ⅰ～Ⅲ期肺癌組中，合并OSAHS患者的NLR、PLR水平高于無OSAHS患者，差異有統計學意義(P<0.05); Ⅳ期肺癌組中，合并OSAHS患者的NLR、PLR水平亦高于無OSAHS患者，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 OSAHS對不同肺癌分期患者NLR、PLR水平的影響

3 討 論

NLR是一種新的炎癥標志物，與許多慢性疾病相關，例如冠心病、高血壓、肺血栓栓塞癥、銀屑病和各種惡性腫瘤等。既往研究[5]顯示, NLR和PLR在肺癌早期診斷中可能具有一定價值, NLR單獨診斷肺癌的敏感度為77.05%, 兩者聯合診斷肺癌的敏感度和特異度則均有所提高。同時, NLR、PLR可作為肺癌療效和預后的預測因子而指導肺癌的臨床治療，研究[9]顯示無論年齡大小，基線檢查時增高的NLR、PLR均與肺癌患者較短的總生存時間顯著相關，且NLR水平增高與治療后生存時間較短顯著相關。李四香等[10]研究發現，老年肺癌患者和非老年肺癌患者的NLR、PLR水平均高于健康對照組。OSAHS可導致全身系統性炎癥反應，這可能由夜間間歇性低氧血癥和腎上腺素能張力增加引起。臨床薈萃分析[11]顯示, OSAHS患者的NLR水平顯著高于對照組，且重度OSAHS患者的差異更顯著。由此表明, NLR可能是OSAHS患者全身炎癥狀態評估和疾病嚴重程度預測的可靠標志物。

目前關于睡眠呼吸暫停合并肺癌患者的臨床研究較少，既往研究大多探討NLR、PLR與OSAHS或肺癌的關系，但極少探討NLR、PLR與非小細胞肺癌患者OSAHS的相關性。本研究結果顯示，與健康體檢者比較，非小細胞肺癌合并OSAHS患者、單純非小細胞肺癌患者外周血NLR、PLR水平均顯著升高，與多數臨床研究[9-10]結論一致。本研究還發現，與單純非小細胞肺癌患者相比，非小細胞肺癌合并OSAHS患者的NLR水平顯著升高，但兩者的PLR水平差異無統計學意義。進一步調整非小細胞肺癌合并OSAHS患者的BMI、年齡后進行偏相關分析，發現其NLR與AHI、最低SaO2具有相關性，但PLR與AHI、最低SaO2無相關性。由此說明，若合并OSAHS, 間歇缺氧會導致非小細胞肺癌患者外周血炎癥水平進一步升高，且NLR升高可能促進非小細胞肺癌患者病情惡化、療效不佳及預后變差。

本研究結果顯示, Ⅰ～Ⅲ期肺癌組中合并OSAHS患者的NLR、PLR水平顯著高于無OSAHS患者, Ⅳ期肺癌組中合并OSAHS患者的NLR、PLR水平雖高于無OSAHS患者但無顯著差異，表明不同分期的非小細胞肺癌合并OSAHS患者相較于單純非小細胞肺癌患者均具有較高的外周血NLR、PLR水平，且Ⅰ～Ⅲ期肺癌患者尤其明顯。相關研究[10]顯示，肺癌患者中，鱗癌患者白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、NLR、PLR均較其他病理類型更高，且隨著分期的增加, NLR、PLR呈升高趨勢，與本研究結論基本相符。

NLR可反映機體炎癥反應和免疫反應的平衡狀態，當NLR升高時，中性粒細胞計數相對增多，淋巴細胞計數相對減少，平衡狀態被打破，使炎癥反應向著促腫瘤方向發展[12-15]。臨床研究[16-18]發現, NLR可能是N分期的獨立預測指標，也是早期診斷非小細胞肺癌的有效標志物。臨床薈萃分析[7]表明, NLR增高與肺癌患者生存率較差相關，并與腫瘤深度浸潤、廣泛淋巴結轉移、低分化和血管浸潤存在相關性。本研究對肺癌患者進行TNM分期發現，初次診斷Ⅳ期肺癌且合并OSAHS的患者NLR水平顯著升高，這可能與腫瘤的炎癥平衡破壞及間歇缺氧的疊加作用有關。另有研究[3]認為，嚴重的OSAHS可導致肺癌患者病死率增高，這可能是因為AHI升高導致缺氧誘導因子過度表達。基礎研究[19]發現，在小鼠肺癌模型中，間歇性缺氧會加劇肺癌的進展，但具體機制還需深入探討。

綜上所述，非小細胞肺癌合并OSAHS患者外周血NLR顯著升高，且其NLR水平與AHI、最低SaO2具有相關性。臨床醫師應盡早關注非小細胞肺癌患者是否合并OSAHS，并盡早干預其睡眠呼吸暫停癥狀，以期延緩病情進展，改善治療效果及預后。本研究為回顧性橫斷面研究，不能解釋NLR與非小細胞肺癌合并OSAHS的因果關系，且樣本量較小，存在選擇偏倚，此外本研究無預后隨訪結果，未來還需擴大樣本量開展前瞻性研究進一步深入探討NLR水平與非小細胞肺癌合并OSAHS患者預后的關系。