CT影像組學模型對糖尿病足患者足底神經病變的診斷價值

耿冀，呂喆，張濱，徐井旭

1.北京大學首鋼醫院 醫學影像科，北京 100144；2.北京深睿博聯科技有限責任公司，北京 100089

引言

糖尿病周圍神經病變（Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN）是糖尿病足發病最主要的因素之一[1]。據統計，我國目前糖尿病患者中周圍神經病變發病率超過50%[2]。DPN在臨床中發病率較高，并且起病隱匿，因此許多患者發病初期未能及時發現。相關研究發現，在2型糖尿病患者中，存在周圍神經病變的比例高達10%[3]，尤其超過10年以上的糖尿病患者可達50%以上[4]。因此對于糖尿病足的預防與治療，及早發現具有重要意義[5]。以往診斷DPN主要依靠臨床癥狀、體征及神經電生理學檢查，診斷雖然簡便，但神經的具體形態及結構不能完美的顯示。因此從影像學角度在形態上早期診斷周圍神經病變，對患者治療方案的選擇及臨床療效具有重要意義[6]。磁共振神經成像術（Magnetic Resonance Neurography，MRN）、高頻超聲是目前臨床主要采用的影像學技術。MRN的優勢在于可以獲取神經纖維束的高分辨率影像，但是該技術對磁場線圈及磁場強度要求極高，并且目前該技術大多還處于動物實驗及臨床試驗階段。

影像組學是近年來新興的影像分析技術，其假設在宏觀影像學特征上可以表達出微觀層面的基因或者蛋白質模式改變[7]。因此，影像組學通過從不同模態影像中提取高通量特征并且加以數據挖掘，從而用于疾病的診斷及預后評估[8]。但目前關于DPN影像組學的應用研究尚鮮有報道。本研究旨在評價影像組學特征在診斷糖尿病足患者足底神經病變中的效能。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年7月至2020年12月在我院影像科行糖尿病足足部CT平掃檢查的患者29例（50只足，糖尿病足組）。納入標準：經我院內分泌科診斷為2型糖尿病同時合并糖尿病足[4]的患者；所有患者均存在雙膝以下對稱性麻木和感覺障礙及自發性神經痛；肌電圖檢查均顯示雙下肢周圍神經源性損害、神經傳導速度減慢、動作電位波幅降低。排除標準：足部有骨折病史、腫瘤病史或者其他病變導致足部形態改變及其他原因神經病變的患者。非糖尿病組：選取同期單側足部創傷患者（選取非創傷側）47例（47只足，非糖尿病組）。納入標準：既往無糖尿病病史及神經疾病病史；神經系統檢查無陽性體征。排除標準：足部有手術病史的患者。

本研究方案獲得了我院倫理委員會的審批（審批號：2017-Yuan-LC-04），由于本文是回顧性分析，故免除患者知情同意書的簽署。

1.2 CT成像方法

采用 Philips 64排螺旋CT 成像儀（Ingenuity CT，飛利浦醫療有限公司）進行足部成像檢查。檢查方法為：患者取仰臥位，足先進，膝關節屈曲使雙足踩于床面，掃描范圍為足跟至足尖。成像參數：電壓120 kV，電流200 mA，螺距0.392，管球轉速0.75 s/rot，成像視野240 mm，層厚3 mm，層間距3 mm。

1.3 圖像分割和特征提取

采用五折交叉驗證法進行分類。所有樣本隨機抽樣為5個數量相近的子樣本，其中4個子樣本作為訓練集用于模型的訓練，剩余1個子樣本則作為驗證集對模型的效能進行評價，循環5次后可確保每個部分的數據均可用于訓練模型。

1.3.1 感興趣區分割

將層厚 3 mm的CT數據導入深睿Deep Wise軟件，由2名經驗豐富的影像醫師（醫師A和醫師B）在軟組織窗（窗寬400 HU，窗位40 HU）軸位圖像上對脛神經及足底神經圖像逐層勾畫靶神經邊緣。起點層面為踝關節距骨面上方1 cm水平脛神經層面（圖1a），然后逐層向神經遠端勾畫，至脛神經分為足底內、外側神經層面，再分別勾畫足底內、外側神經（圖1b），直至神經與肌肉無法區分。先由醫師A進行勾畫，然后再由醫師B進行審核，審核后的結果確定為最終的感興趣區；同時測量踝關節距骨面上方1 cm水平脛神經的徑線，徑線值為長徑與短徑之和的平均值。

圖1 靶神經勾畫起點和終點層面

1.3.2 特征提取

對于不同分辨率的圖像，重采樣采用B樣條插值采樣技術，所有圖像重采樣后為相同分辨率。應用高通或低通小波濾波器（Wavelet Filter）、具有不同λ參數的拉普 拉斯高斯 濾波器（Laplacian of Gaussian Filter）、對 數（Logarithm）、指數（Exponential）、梯度（Gradient）、平方（Square）、平方根（Square Root）、二維的局部二值模式（Local Binary Pattern Two-dimensional，LBP2D）、三維的局部二值模式（Local Binary Pattern Three-Dimensional，LBP3D）的圖像變換方式對原始圖像進行預處理。小波濾波每級產生8次分解，在3個維度中應用高通或低通濾波器的所有可能組合和4個拉普拉斯濾波器（λ=2、3、4、5）進行預處理。提取原始圖像及預處理后圖像的影像組學特征，包括基于CT值或者預處理后圖像像素值的一階特征（First Order Features）、描述病變形態的形態特征（Shape Features）及描述病變內部和表面紋理的灰度共生矩陣（Gray Level Cooccurrence Matrix，GLCM）、灰度游程矩陣（Gray Level Run Length Matrix，GLRLM）、灰度區域矩陣（Gray Level Size Zone Matrix，GLSZM）、灰度相依矩陣（Gray Level Dependence Matrix，GLDM）和鄰域灰度差分矩陣（Neighborhood Gray-Tone Difference Matrix，NGTDM） 紋理特征，每個感興趣區共提取1743個影像組學特征，并進行Z-score標準化（減去平均值后，再除以標準差）。

1.4 特征篩選和建模

在Dr.Wise科研平臺上對數據進行分析。首先剔除方差為0的特征161個，使用特征間線性相關檢查進行特征篩選，當兩個特征之間線性相關系數＞0.8時，保留與糖尿病足患者足底神經正常和異常狀態相關性較大的特征，以緩解特征之間的冗余性，篩除與糖尿病足患者足底神經狀態相關性較小的特征1387個，剩余195個特征。隨后以F檢驗作為篩選方式對特征進行篩選，最終保留12個特征。在保留的12個特征中，一階特征3個，紋理特征9個，無形態學特征入選。

1.5 統計學分析

采用SPSS 24.0軟件進行數據處理及分析。利用邏輯回歸（Logistic Regression）構建糖尿病足患者足底神經病變診斷模型，并采用五折交叉驗證訓練模型。神經徑線為連續變量，以±s表示，采用獨立樣本t檢驗比較組間患者足部的神經徑線。采用Matplotlib（Version3.1.0）繪制受試者操作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線，在訓練組與驗證組中應用ROC曲線檢驗模型效能，分別計算敏感度、特異度、診斷準確率和ROC曲線下面積（Area Under Curve，AUC），評價影像組學特征在診斷糖尿病足患者足底神經病變的效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

糖尿病足組患者中，男性18例，女性11例；年齡47～89歲，平均年齡（66.82±12.59）歲；平均體質量指數（Body Mass Index，BMI）（24.35±2.36）kg/m2；糖尿病病程6～30 年，平均病程（19.48±7.36）年；空腹血糖（8.41±1.33）mmol/L；糖化血紅蛋白7.65%±1.17%。非糖尿病組患者中男性17例，女性30例；年齡45～85歲，平均年齡（65.63±11.08）歲；平均BMI（23.58±2.21）kg/m2，空腹血糖（5.21±0.25）mmol/L。兩組性別構成分布、年齡、BMI比較差異均無統計學意義（P=0.063、0.681、0.183）；糖尿病足組空腹血糖高于非糖尿病組，差異有統計學意義（P＜0.001）。

2.2 影像組學特征

2.2.1 脛神經徑線

在足部CT圖像上，足底神經稍低于周圍肌肉密度，表現為由粗逐漸變細的連續條索狀結構。脛神經軸位切面呈圓形或類圓形，向遠端延伸逐漸變細，分為足底內外側神經后，兩者軸位切面呈不規則形或卵圓形。正常神經邊緣清晰、光滑，而糖尿病足組足底神經較粗、邊緣模糊。本研究中，糖尿病足組脛神經徑線平均值為（5.21±0.65）mm，非糖尿病組脛神經徑線平均值為（3.90±0.32）mm，糖尿病足組脛神經較非糖尿病組脛神經明顯增粗，組間差異有統計學意義（t=12.003，P＜0.001）。

2.2.2 原始CT圖像和預處理后圖像的影像組學特征

本研究共提取1743個原始CT圖像和預處理后圖像的影像組學特征，經特征降維，篩選得到12個具有較好泛化能力的特征。其中一階特征3個，包括CT值的平均值、原始圖像CT值第90個百分點和經過小波變換圖像CT值第90個百分點；紋理特征9個，包括3個經過不同變換得到的相關方差特征、灰度不均勻性、相關性、弱相關、小區域重點、反方差和尺寸區非均勻性歸一化。

2.3 影像組學特征模型診斷效能

訓練組中影像組學特征模型診斷糖尿病足患者足底神經病變的AUC為0.97（95%CI：0.94～1.00），驗證組中AUC 為 0.89（95%CI：0.82～0.95），訓練組中敏感度和特異度分別為90.20%、89.13%，診斷準確率為89.69%；驗證組中敏感度和特異度分別為84.31%、80.43%，診斷準確率為82.47%。訓練組與驗證組ROC曲線圖見圖2，同時納入陽性預測值、陰性預測值、F1值、精確度、召回率這些指標用于評價模型（表1）。診斷模型不僅要有較高的診斷準確率，同時還要具備良好的校準度，為了檢驗模型校準度，本研究采用校準曲線來評價模型的診斷概率和實際概率之間的一致性（圖3），可以看出該模型在完美模型曲線上下浮動且偏離較少，說明其有較好的校準度。

圖2 基于CT影像組學特征模型診斷糖尿病足患者足底神經的ROC曲線

表1 Logistic模型的結果

圖3 訓練組和驗證組的Logistic模型校準曲線

3 討論

本研究基于29例糖尿病足患者和47例非糖尿病患者的足部CT圖像數據，應用影像組學模型對糖尿病足患者足底神經病變進行診斷。經過特征篩選，最終12個影像組學特征用于構建糖尿病足患者足底神經病變診斷模型。該模型在診斷糖尿病足患者足部神經病變方面具有較高的敏感度、特異度和準確性，提示影像組學方法在早期發現糖尿病患者足部神經病變方面具有較高的診斷效能。

既往研究主要從臨床和影像角度診斷糖尿病的周圍神經病變，但由于足底神經走行的特點，常規CT圖像僅能顯示神經的斷面，神經周圍脂肪是觀察神經走行的重要依據，當糖尿病足繼發感染時，由于組織腫脹、肌間隙模糊，使得脂肪間隙縮小或消失，加之足底神經本身較纖細，當神經邊緣模糊時，觀察更加不滿意，在實際工作中診斷費時費力，對診斷醫師要求更高，易受醫師主觀判斷及臨床經驗的影響，且容易誤診和漏診[9]。影像組學通過從不同模態影像中提取高通量特征，對病變進行分割、特征提取與模型建立，對隱藏在圖像外的信息進行更深層次的挖掘[10]，可用于疾病診斷、鑒別診斷、療效判斷及預后評估等方面。目前影像組學已應用于直腸癌[11]、前列腺癌[12]、腦腫瘤[13]、肝癌[14]、肺癌[15]及乳腺癌[16]等多種疾病中，但在DPN方面尚鮮見研究。

本研究利用使用范圍最廣的邏輯回歸（Logistic Regression）算法構建糖尿病足患者足底神經診斷模型，該算法屬于有監督的機器學習算法，是一種用于解決二分類（0 or 1）問題的機器學習方法，采用二分類模方式從獲取的病變圖像中提取出病灶的一階特征、形態特征及紋理特征等，并進行降維歸納，采用五折交叉驗證得出驗證組中影像組學特征模型診斷糖尿病足患者足底神經的AUC（0.89）、靈敏度（84.31%）、特異度（80.43%）、診斷準確率（82.47%）均較高。診斷模型除了具備較高的診斷準確率，還需要具備良好的校準度。本研究采用校準曲線來評價模型的一致性，結果發現該模型偏離較少，說明其有較好的校準度，提示該模型對于本研究中糖尿病患者足底神經正常和異常的鑒別診斷具有較高的價值。

本研究共提取兩類12個有較高價值的特征參數進行建模，分別為一階特征（3個）和紋理特征（9個）。基于CT值或預處理后圖像像素值的一階特征，在原始圖像中主要反映的是CT值信息。其中平均值為一階特征中權重最高的特征，代表感興趣區內的平均灰度強度。由于糖尿病足患者足底神經發生脫髓鞘病變及軸索損傷，體現在CT圖像上表現為平均灰度強度的變化，這也與超聲DPN患者受累神經增粗、回聲減低、平行線狀結構消失[17]相符合。紋理特征是描述體素空間分布強度等級的特征，是基于特定像素的聯合概率分布。病變內異常血管生成、細胞通透性改變及壞死常導致病變內部不均勻、成分混雜、灰度分布復雜及異質性差，上述變化影像醫生難以分辨，但通過紋理特征可以進行鑒別，且不受主觀影響[18]。本研究中共篩選出9個紋理特征，包含灰度相關矩陣（相關方差、灰度不均勻性、弱相關）、GLCM（相關性、反方差）和GLSZM（小區域重點、尺寸區非均勻性歸一化）特征。在紋理特征中，相關方差代表測量圖像中相關性大小的方差，正常足底神經相關方差小于糖尿病足神經，即相關方差值越小越趨向正常神經；并且正常足底神經的灰度不均勻性亦小于糖尿病足神經，正常足底神經比糖尿病足神經圖像中亮暗程度更相似，灰度不均勻性取值越低，圖像的亮暗程度越相似，說明神經內部組織成分越相似，越偏向正常神經，而取值越高說明神經內部組織異質性越大，細胞間差異化越大，神經越偏向異常。本研究中，紋理特征數量較多，說明神經的內部結構及異質性與足底神經是否正常密切相關。

本研究中，選取踝關節距骨面上1 cm水平脛神經層面作為神經徑線的測量層面，是基于以下幾點考慮：① 神經走行特異，軸位掃描神經切面形態不規則，此處脛神經走行與人體長軸相一致，軸位掃描神經切面近似圓形，更易測量；②CT圖像中周圍神經密度與軟組織密度相近，當神經與肌肉之間缺乏脂肪間隙時不易區分[9]，此處脛神經周圍脂肪相對較多，結構簡單，可以減少勾畫神經時的人為誤差。本研究結果表明，糖尿病足組脛神經較非糖尿病組脛神經增粗，這與前期關于糖尿病足底神經的形態研究結論相符[19]，考慮這種改變可能有以下原因：首先，糖尿病患者長期高血糖使髓鞘及無髓鞘神經纖維活性降低，并且由于多元糖醇及山梨醇旁路代謝紊亂，進而導致其在神經鞘膜細胞內大量聚集，引起細胞內滲透壓增高，導致水腫、變性，最終致使神經纖維增粗[20]，反映在CT影像則表現為神經的增粗及邊緣模糊。其次，本組病例病程較長，雖然目前尚無文獻明確指出病程與神經CT形態的關系，但有文獻[4]指出超過10年以上的糖尿病患者，周圍神經病變比例高達50%以上，這可以從側面解釋本組數據糖尿病組與非糖尿病組脛神經形態的不同。

本研究存在的不足：首先，本研究樣本量相對較小且為單中心研究，今后仍需擴大樣本量分析及擴展到多中心，驗證其重復性及穩定性；其次，Parekh等[21]發現基于不同掃描儀獲得的圖像結果存在差異，手工勾畫與自動檢測分割之間也存在一定差異；最后，在本研究中，由于神經纖細、邊緣模糊等因素，使得測量及勾畫神經時存在誤差，并且神經越細這種誤差越難避免。

4 結論

本研究結果表明，糖尿病足底神經在疾病的影響下神經較正常足底神經增粗、模糊，并且基于CT的影像組學模型對糖尿病足患者足底神經有較高的診斷效能，可以為臨床提供直觀的影像學依據，從而為臨床治療DPN提供一種新的思路。