冠狀動脈有創功能學檢查研究進展

蔣 越，何 奔

上海交通大學醫學院附屬胸科醫院，上海市胸科醫院心內科，上海 200030

冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）是心源性死亡中最主要的病因。選擇性冠狀動脈造影（coronary artery angiography，CAG）可以直觀地反映冠狀動脈解剖學狹窄，在過去被認為是介入治療的“金標準”。然而，解剖學狹窄程度有時與患者心肌缺血的嚴重程度并不匹配，這是由于解剖學狹窄僅為冠狀動脈血流儲備減少的一個影響因素，微循環調控、動脈壓力、心率、靜息血流速度等因素均會對冠狀動脈血流儲備產生影響。冠狀動脈功能學檢查可以對冠狀動脈血流儲備進行檢測，較為全面地評估狹窄病變對于冠狀動脈心肌供血的影響程度；相較于傳統的CAG 檢查，可以更為精準地評估病變狀態，提供更多的參數以供參考，從而優化治療策略。常見的有創功能學檢查方法有血流儲備分數（fractional flow reverse，FFR）、瞬時無波比（instantaneous wavefree ratio，iFR）、定量血流分數（quantitative flow ratio，QFR）等。本文對FFR、iFR、QFR 的最新研究進展進行綜述。

1 概述

冠狀動脈有創功能學檢查是指通過有創的方式對冠狀動脈進行侵入性檢測，獲取冠狀動脈造影影像、血管不同位置的壓力以及斑塊性質等參數，并通過軟件進行后處理分析，對冠狀動脈血流儲備進行評估，從而得到冠狀動脈病變導致心肌缺血的嚴重程度。PIJLS 等于1993年提出了FFR 的檢測方法，已經成為冠狀動脈功能學檢查的“金標準”［1］。在《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》和《2014 歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會心肌血運重建指南》中均為（Ⅰ，A）類推薦等級［2-3］。由于FFR 具有一定的局限性［4］，近年來，iFR、QFR 等FFR 的衍生指標被開發并逐漸應用于臨床實踐中，用于指導冠狀動脈的血運重建。

2 冠狀動脈功能學檢查研究進展

2.1 FFR

FFR 是在血管擴張藥物激發下冠狀動脈病變遠端壓力與主動脈壓力的比值，反映了冠狀動脈病變的功能學意義，現已應用于臨床中（表1）。DEFER［5］研究指出FFR≤0.75 的病變需要接受介入治療，此后的FAME 系列研究中將這一截斷值改為0.80，而對于FFR>0.80 的病變，選擇藥物治療是安全有效的［6-8］。瑞典的一項大規模前瞻性研究對穩定型心絞痛患者進行了平均4.7 年的長期隨訪，發現FFR 指導下的經皮冠狀動脈介入治療 （percutaneous coronary intervention，PCI）可以顯著降低全因死亡率、支架內血栓及支架內再狹窄事件［9］。然而，在臨床中常發生FFR 結果陽性的患者未接受PCI，而另一部分FFR結果陰性的患者卻接受了支架植入，這可能是由于患者癥狀嚴重程度、主觀意愿以及多種疾病間的治療矛盾等因素導致。SUD 等［10］納入了9 106 例接受FFR 檢測的患者，其中2 693 例患者FFR 得到了陽性結果，其中75.3%的患者接受了介入治療，結果提示：在FFR 結果陽性的患者中，PCI 治療可以顯著降低術后5 年的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）；相反，在FFR 結果陰性的患者中，接受PCI 治療反而提升了術后5 年MACE事件的發生率。因此，在臨床治療中應當更嚴格地遵照參考截斷值進行干預，必要時可聯合其他檢測方式如血管內超聲（intra vascular ultra sound，IVUS） 或光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）進一步綜合評估病變，制定更合理的臨床決策，避免過分干預或過于保守的治療導致更多不良事件的發生。此外，日本的一項最新研究指出，FFR 及高血栓風險與治療后5 年靶血管失敗及心腦血管事件相關；即使在FFR結果陰性的患者中，高血栓風險仍可顯著提升事件率［11］。因此，對于FFR結果陰性的患者，仍需關注其血栓風險，并適當調整治療方案，以獲得更好的臨床預后。

近年來發布了多項多支血管病變研究。PUYMIRAT等［12］在《新英格蘭醫學雜志》上發布的一項大規模前瞻性研究納入了1 171例急性ST段抬高型 心 肌 梗 死 （ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）伴多支血管病變的患者，分為FFR組和常規造影組，接受即刻完全血運重建或短期分期完全血運重建治療，并進行了最長達36 個月的隨訪，結果顯示：FFR 組有32 例患者（5.5%）出現主要終點事件，血管造影組有24 例患者（4.2%）出現主要終點事件（P=0.31）。該研究指出，FFR 指導的血運重建并不優于常規造影治療，兩者事件率相當［12］。既往研究［6］指出，FFR 指導下的PCI 介入治療可以降低STEMI 合并三支血管病變患者的術后不良事件發生率，較常規PCI治療預后更好，這主要是由于FFR 指導的患者術后再次血運重建的比率較低。然而，也有學者認為在這類患者中使用FFR實際上可能是不利的，因為FFR測量的操作中可能導致不穩定斑塊的破裂或移動，從而導致將來心肌梗死或心源性死亡風險增高［13］。FAME3 研究［14］結果于2022年1月發布于《新英格蘭醫學雜志》：納入1 500例三支病變患者，1∶1 分為PCI 組和冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）組；相較于CABG 組，FFR 指導的PCI 患者術后1 年主要終點事件發生率更高（CABGvsFFR，6.9%vs10.6%），不具有非劣效性（非劣效性P=0.35），但CABG 組大出血、心律失常和急性腎損傷的發生率更高。綜上，對于STEMI 合并多支血管病變患者，FFR 是否獲益仍有待進一步研究驗證，而對于復雜三支病變患者，選擇CABG治療風險更低；然而對于不能耐受長時間手術、高出血風險以及腎功能不全的患者，選擇FFR指導下的PCI可以降低相關并發癥的發生率，改善患者的預后及生活質量。

此外，AHN 等［15］的研究指出，FFR也可用于心臟移植后冠狀動脈功能學評估；該研究指出心臟移植后1 年的冠狀動脈功能學異常（FFR≤0.80）較為常見（5.5%），并且是移植術后10 年死亡或再次移植的重要預測因素。這是FFR首次用于評估心臟移植患者的預后。

2.2 iFR

ADVISE 研究［18］提出了“瞬時無波形區”的概念。瞬時無波形區開始于舒張期的前25%，結束于舒張期結束前5 ms。由于這一時期冠狀動脈內阻力相對穩定且最小，在這一時期進行功能學測定可以近似認為冠狀動脈處于最大舒張狀態，從而避免了腺苷的使用。iFR 是FFR 的衍生指標，定義為冠狀動脈舒張期的特定區間——“瞬時無波形區”中測量所得的跨冠狀動脈病變壓力比值，且無需使用血管擴張藥物，已取得一定的研究進展（表2）。既往研究表明，iFR 與FFR 具有良好的相關性（R2=0.66），且iFR≤0.89 與FFR≤0.80 的診斷效能差異無統計學意義。此外，相較于FFR 指導的PCI，iFR 組顯著降低了患者的不良癥狀或臨床體征，這可能是由于未使用血管擴張藥物所致［19-20］。iFR 已經在指導臨界病變的介入決策、多支血管病變的評估、復雜病變的評估等諸多領域內有了較為廣泛的應用。

表2 iFR的比較驗證和臨床應用Tab 2 Comparative validation and clinical application of iFR

iFR 可以用于指導PCI 策略。OMORI 等［21］的研究進一步證實了iFR 指導的PCI 可以在有效改善冠狀動脈功能的同時，減少支架的植入數量及覆蓋的病變長度。在左主干病變的檢測中，EL HAJJ 等［22］以IVUS 測得的最小管腔面積（minimum lumen area，MLA）<6 mm2作為左主干狹窄的參考標準，發現iFR≤0.89對其擁有一定的診斷能力（曲線下面積=0.77，P<0.001）；在單純主干病變（前降支/回旋支開口無病變）中，iFR≤0.89 的診斷效能更優（曲線下面積=0.84，P<0.001）。iFR 也可以用于PCI 術后預后評估。DEFINE PCI研究［23］指出，與PCI術后iFR<0.95的患者相比，PCI術后iFR ≥0.95與術后1年時的心源性死亡、心肌梗死或靶血管血運重建的負荷終點顯著降低（P=0.04）及心絞痛癥狀減輕（西雅圖心絞痛評分降低）相關。

約20%的病例中iFR 與FFR 存在診斷不一致，常見于左主干及前降支近端［24］。ADVISE Ⅱ研究的事后分析指出，冠狀動脈微循環對腺苷給藥的充血反應與年齡有關。FFR值隨著患者年齡的增長而增加，而iFR 值在整個年齡范圍內保持不變，這也導致了非老年患者組（33～58 歲）中FFR ≤0.80 而iFR >0.89 的比例明顯增高（33～58 歲vs59～69 歲vs70～94 歲；14.1%vs7.1%vs7.0%，P=0.005）［25］。 此 外，WARISAWA 等［24］發現，彌漫性病變與FFR 結果陰性/iFR 結果陽性顯著相關；這可能是由于摩擦阻力的增加導致，這一現象在靜息狀態下更為明顯。既往研究表明，血流速度、血管舒張功能及靜息血流量均可影響iFR與FFR的一致性［26-28］，這可能導致部分患者不能得到最佳的治療方案，但在預后上2 組間差異無統計學意義［28］。iFR 盡管有望成為FFR 的替代檢測方式，但仍需關注到其與FFR 存在一定程度的偏差；這一偏差在主要臨床終點事件的發生率上并無顯著影響，但對于患者術后癥狀的改善及生活質量等方面是否會產生影響仍未可知，需要進一步研究來驗證。因此，在臨床中應選用合適的功能學檢測方法，不能盲目相信結果，避免因誤差而造成不良臨床結局。

2.3 QFR

QFR 是一種可以快速檢測冠狀動脈功能學狀態的新方法，其基于三維定量冠狀動脈造影（threedimensional quantitative coronary angiography， 3D QCA）結合流體力學方法進行冠狀動脈功能學分析，已取得一定研究進展（表3）。FAVOR Pilot 研究［30］驗證了以FFR 為金標準，造影劑血流模型QFR（contrast-flow QFR，cQFR） 與誘導充血血流模型QFR（adenosine-flow QFR，aQFR）兩者診斷效能相仿，為QFR 的臨床應用奠定了基礎。后續FAVOR ⅡChina、FAVOR ⅡEurope/Japan 2 項前瞻性、多中心研究進一步驗證了QFR 與FFR 良好的診斷一致性［31-32］。近期發表于《柳葉刀》的FAVOR ⅢChina研究［33］納入了3 847 例患者，1∶1 的分配至單純目測法指導的介入治療組和QFR 指導的介入治療組，在1年的隨訪中，QFR 指導的介入治療組患者事件率較前者低（5.8%vs8.8%），同時，QFR 指導的介入治療組患者血運重建率低，因此使用QFR 進行冠脈介入策略指導可以減少PCI 術后不良事件的發生率，并避免一些不必要的血運重建，使患者獲益。一項以FFR 為金標準驗證QFR 與基于單光子發射計算機斷層 掃 描 （single-photon emission computed tomography， SPECT） 和 正 電 子 發 射 斷 層 掃 描（positron emission tomography，PET）的心肌灌注顯像（myocardial perfusion imaging，MPI）診斷效能的研究發現，QFR 的診斷效能優于SPECT 和PET［34］。綜上，大量研究證實QFR 是一個可靠的功能學檢測指標。

表3 QER的比較驗證和臨床應用Tab 3 Comparative validation and clinical application of QFR

二代QFR，基于Murray 定律的定量血流分數（Murray law-based QFR，μQFR） 于2021 年進入臨床，與前代QFR 相比，μQFR 僅需1 個角度的冠脈造影圖像即可進行計算。此外，μQFR 引入了邊支血管QFR 的測算，在計算主支QFR 的同時，提供了邊支血管的功能學信息，給冠脈介入醫師提供了更多的信息；尤其是在分叉病變的患者中，提供了更多的數據支持，使得術者可以做出更優的介入決策。TU 等［35］基于FAVOR Ⅱ研究的影像資料進行了回顧性的驗證，在306 例患者330 次血管造影中，μQFR 與FFR有高度一致性（r=0.90）。由于QFR 在保證了與FFR良好的診斷一致性的同時，避免了腺苷及壓力導絲的使用，且計算速度遠快于FFR，有望替代FFR成為臨床冠狀動脈功能學檢查的常規方法。然而，QFR 仍具有一定的局限性。例如，對于左主干病變、開口病變、彌漫性病變等特殊類型的病變，QFR 的結果往往會與FFR 產生較大誤差，甚至出現陰陽性結果錯判；此外，QFR 計算對于造影圖像質量要求較高，圖像質量也可能對結果的準確性產生影響。因此，盡管QFR 提供了快速且精準的功能學檢測結果，在使用中應充分保證分析影像的質量；同時，對于上述特殊病變，評估時應結合其他檢查手段綜合分析，以減少由于誤差帶來的決策失誤。

3 總結

綜上所述，冠狀動脈介入治療已不再單純依賴于解剖學狹窄進行判定，以FFR為代表的有創功能學檢查已逐漸取代單純CAG，成為判定冠狀動脈病變嚴重程度的“金標準”。功能學檢查可以在不增加不良事件的同時有效減少不必要的介入操作；同時，在介入治療中，也降低了介入血管長度及支架植入數量，從而減少了手術相關并發癥的發生。此外，功能學檢查也可用于復雜病變決策、PCI 術后預后預測等各個方面。隨著技術的發展，iFR、QFR 等無需腺苷擴張血管的新檢測方法也接連出現，并與FFR取得了良好的一致性，減少了藥物相關不良事件，有望替代FFR廣泛應用于臨床。冠狀動脈介入治療現已進入了功能學檢測的新時代，為術者提供了更直觀可靠的數據支持，也給患者減輕了經濟負擔，減少了手術相關并發癥。相信未來會有更多的研究提供更全面的循證支持，也將有更多的新技術出現以克服現在技術上存在的瓶頸，使冠狀動脈功能學檢查更好地輔助介入治療。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻/Authors'Contributions

蔣越參與了論文的寫作，蔣越、何奔參與了修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The manuscript was drafted by JIANG Yue and revised by JIANG Yue and HE Ben. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-05-13

·Accepted：2022-05-30

·Published online：2022-06-28