糖尿病足感染患者的病原菌類型與病例特點及預后的相關性*

張加其，姜曉銳，王凱，宗傳沖，張會苑，趙泉

(1.煙臺大學藥學院，煙臺 264005；2.青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院藥學部，煙臺 264000；3.青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院手足外科，煙臺 264000)

糖尿病足是糖尿病患者晚期常見的慢性并發癥之一，是導致糖尿病患者病情惡化、截肢和死亡的重要原因之一，也是住院和醫療費用增加的常見原因[1-2]。調查結果顯示，我國糖尿病足患者合并足部感染者占67.9%[3]。因此，及時、合理的抗感染治療對于合并感染的糖尿病足患者至關重要。目前關于糖尿病足感染(diabetic foot infection，DFI)患者的常見病原菌構成及耐藥性分析已有廣泛報道，但病原菌類型與患者病例特點及預后的相關性研究較少。本研究通過回顧性分析青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院近4年來DFI患者的病原菌類型、病例特點和預后，探討病原菌類型對預后的影響，旨在指導臨床醫生在患者入院早期能根據病例特點進行綜合評估，判斷可能致病菌類型，選用合理的抗菌藥物盡早開始經驗性抗感染治療，然后結合病原學結果及臨床轉歸情況調整抗菌藥物，由經驗治療轉換為目標治療，以降低患者截肢風險，改善預后。

1 資料與方法

1.1研究對象 2017年1月—2021年6月因DFI收治入青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院的患者共586例，根據納入標準和排除標準選取病原學檢查結果呈陽性且臨床資料完整的患者224例作為研究對象。入組標準：①患者臨床診斷符合DFI診斷標準[4]，糖尿病患者踝關節以遠的皮膚及其深層組織破壞，合并感染和(或)下肢不同程度的動脈閉塞癥。②患者入院后可信標本的細菌檢查結果呈陽性。排除標準：①非糖尿病性相關性足部潰瘍者，如腫瘤、非糖尿病性外傷、燒傷感染者，存在免疫抑制狀態的患者；②臨床資料不完整者；③不同意參加3個月隨訪者。根據患者細菌培養結果分為革蘭陽性菌(G+菌)感染組(n=97)、革蘭陰性菌(G-菌)感染組(n=65)和混合菌感染組(n=62)。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料收集 ①一般資料包括患者性別、年齡、糖尿病足是否首發、吸煙史、飲酒史、既往抗菌藥物應用史(即患者近3個月內因DFI應用抗菌藥物)、糖尿病病程、DFI病程、是否患高血壓和冠心病。②實驗室檢查結果主要包括炎癥指標白細胞(WBC)、C反應蛋白(CRP)、肝腎功能指標、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)及細菌培養結果(足部未發生破潰者收集血液學培養結果，足部破潰者收集感染創面清除壞死組織或清創后、入院初期抗菌藥物應用前的組織或分泌物培養結果)。③DFI患者的潰瘍類型。④預后情況：記錄患者出院后3個月內的預后情況(愈合、未愈、截肢/趾、死亡)。

1.2.2糖尿病足患者病情判斷 ①糖尿病足患者嚴重程度分級采用Wagner方法[5]。 ②糖尿病足患者感染嚴重程度，按美國感染病學會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)制定的指南進行分級[6]。

2 結果

2.1患者一般資料 比較3組患者入院一般資料，年齡差異有統計學意義(P<0.05)，G-菌感染組、混合菌感染組患者與G+菌感染組患者兩兩比較發現，均差異有統計學意義(均P<0.05)；3組患者比較，既往抗菌藥物應用史差異有統計學意義(P<0.05)，進一步兩兩比較發現，G-菌感染組、混合菌感染組患者與G+菌感染組患者比較，均差異有統計學意義(均P<0.05)。其余一般資料比較差異無統計學意義。見表1。

表1 3組患者一般資料比較 Tab.1 Comparison of general data among three groups of patients

2.2患者實驗室檢查資料 比較3組患者實驗室檢查資料，結果顯示不同組患者的葡萄糖差異有統計學意義(P<0.05)，與G+菌感染組比較，G-菌感染組葡萄糖偏低；不同組間直接膽紅素差異有統計學意義(P<0.05)，兩兩比較發現，與G+菌感染組和G-菌感染組比，混合感染組患者直接膽紅素顯著偏高。其余指標在各組間比較均差異無統計學意義。見表2。

表2 3組患者實驗室指標比較 Tab.2 Comparison of laboratory indicators of patients among three groups

2.3患者潰瘍類型比較 3組患者間潰瘍類型差異有統計學意義(χ2=6.954，P<0.05)，進一步兩兩比較發現，與G-菌感染組患者和混合感染組患者比較，G+菌感染組神經型感染比例較高。見表3。

表3 3組患者潰瘍類型比較 Tab.3 Comparison of ulcer type among three groups of patients

2.4患者Wagner分級和感染分級情況比較 3組患者間的Wagner分級差異有統計學意義(Z=12.387，P<0.01)，進一步兩兩組間比較發現，與G+菌感染組患者比較，G-菌感染組患者和混合感染組患者Wagner 3—5級的比例顯著升高；3組間PEDIS分級比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者Wagner分級和感染分級比較 Tab.4 Comparison of Wagner grade and infection grade among three groups of patients

2.5預后情況比較 3組患者的預后差異有統計學意義(P<0.05)，與G-菌感染組患者和混合菌感染組患者比較，G+菌感染組患者愈合率顯著升高(P<0.05)，未愈率顯著降低(P<0.05)。本研究未發現隨訪期內因DFI死亡的患者。3組患者的住院時間差異有統計學意義(P<0.05)，與G+菌感染組患者比較，G-菌感染組患者住院時間顯著延長(P<0.05)。見表5。

表5 3組患者預后情況比較 Tab.5 Comparison of prognosis among three groups of patients

2.6患者預后的多元Logistic回歸分析 以DFI患者預后作為因變量，將下列自變量重新定義為分類變量：年齡(≤65歲、>65歲)，糖尿病病程(≤20年、>20年)，DFI病程(≤30 d，>30 d)，HbA1c(≤9%、>9%)，間接膽紅素(≤7 μmol·L-1、>7 μmol·L-1)，Wagner分級(<3級、≥3級)，PEDIS分級(輕度、中度、重度)，潰瘍類型(神經型、混合型與缺血型)。上述新定義分類變量與性別、病原菌類型及既往抗菌藥物應用史作為自變量，進行Logistic回歸。結果見表6，顯示G-菌感染、混合型或缺血型潰瘍、HbA1c>9%、年齡>65歲是與未愈患者密切相關的危險因素。Wagner分級3級及以上、G-菌感染、混合型或缺血型潰瘍、HbA1c>9%是與截肢患者密切相關的危險因素。混合型或缺血型潰瘍、HbA1c>9%是與截趾密切相關的危險因素。

表6 患者預后的Logistic回歸分析 Tab.6 Logistic regression analysis of patients' outcomes

2.7病原菌分布 納入研究的224例患者中，患者病原學結果為單一菌株共162例(72.3%)，其中G+菌共97例(59.9%)，G-菌共65例(40.1%)；混合菌株共62例(27.7%)，其中兩種菌株共55例(88.7%)，3種菌株共7例(11.3%)。單一菌株排在前5位的分別為金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌和奇異變形桿菌；G+菌的主要菌株為金黃色葡萄球菌(44.3%)、糞腸球菌(14.4%)和咽峽炎鏈球菌(6.2%)；G-菌分離的主要菌株為銅綠假單胞菌(20.0%)、陰溝腸桿菌(16.9%)和奇異變形桿菌(13.8%)。

3 討論

由于局部長期處于高糖、低氧狀態，糖尿病足患者常合并足部感染，且患者機體免疫應答能力失調，一旦發生感染，病情發展迅速，創面不易愈合甚至惡化，常導致糖尿病足患者住院時間延長、高截肢風險和高治療成本，并可導致高死亡率[6-7]。因此，對于DFI患者，及時有效的經驗性抗感染治療十分重要。而經驗性抗感染治療依賴于對可能致病菌類型的預測，因糖尿病足潰瘍感染缺乏典型的臨床表現，而細菌培養和藥敏結果又需要一定的時間，因此在患者剛入院時如果能根據現有的病例特點判斷可能的致病菌類型，以便選擇適宜的抗菌藥物盡早進行有效的經驗性治療對于改善患者預后、降低治療成本具有非常重要的意義。

既往研究多集中于不同具體的致病菌對患者病情及預后的影響，本研究探討不同類型致病菌與病例特點和預后的相關性，且增加了對混合感染菌的研究[8]。結果發現不同類型病原菌感染者的病例特點不同。G-菌感染組患者年齡明顯較高，該結果與文獻報道研究結果[9-10]相似，其原因可能是老年患者長期血糖控制不良、基礎疾病多、病程長、肢端供血與供氧均較差，為兼性厭氧的G-菌生長創造了條件[11]。

本研究顯示，G-菌、混合菌感染的患者既往抗菌藥物應用比例高，混合型及缺血型潰瘍比例偏高，Wagner 3—5級比例顯著偏高。既往抗菌藥物的使用提示患者感染時間長，混合感染機會增加，且抗菌藥物暴露壓力下使致病菌構成發出變化，增加耐藥高危因素，加之多為缺血型和混合型潰瘍、Wagner 3—5級，潰瘍嚴重程度高，提示治療難度顯著增加。本研究亦發現不同類型細菌感染糖尿病足患者的預后顯著不同。G-菌感染組與混合菌感染組患者的愈合率明顯低于G+菌感染組，且未愈率顯著偏高，住院時間顯著延長，該結果與相關文獻報道基本一致[12]。因此，針對G-菌，尤其是以G-菌為主的混合菌感染應引起臨床足夠重視。同時也提示，如患者具有以上病例特點，應考慮G-菌感染及混合感染的可能，應選擇廣譜抗菌藥物進行經驗性治療。

本研究的局限之處在于為單中心、回顧性研究，部分患者因臨床資料不完整未納入研究，可能導致個別研究結果的偏倚。混合感染組患者直接膽紅素明顯較高，該結果與文獻[13]的研究結論不同，有待大樣本量前瞻性臨床試驗加以證實。

影響DFI患者預后的因素眾多，如病情嚴重程度、較高的HbA1c水平等。本研究發現年齡>65歲、Wagner分級3級及以上、混合型或缺血型潰瘍、G-菌感染、HbA1c>9%與不良結局密切相關。結合G-菌感染與混合菌感染的病例特點分析以上結果，可能歸因于以下幾點：①G-菌感染組患者年齡明顯較高。患者機體免疫力隨年齡增長而下降，導致易出現其他并發癥。已有研究證實[9]，年齡與DFI患者預后呈負相關。②G-菌感染組與混合菌感染組多為混合型或缺血型潰瘍。大血管病變及微血管功能障礙共同損害DFI的血流灌注。研究顯示[14]，缺血性肢體多見潰瘍、壞疽、菌血癥等并發癥，約30%患者在1年內需接受截肢手術；下肢重度缺血的患者較其他人群的總體病死風險高3.1倍，因心血管事件死亡風險高5.9倍[15]。③G-菌感染組和混合菌感染組潰瘍與感染程度更重，感染嚴重程度與潰瘍呈正相關，感染程度與患者預后呈負相關[16]。④ G-菌株侵襲力強。有研究顯示[17]，DFI患者培養出克雷伯桿菌和不動桿菌是截肢的重要預測因素，這些細菌易產生抗菌藥物耐藥性，導致感染難以治愈。

綜上所述，G-菌感染與混合菌感染患者常有年齡偏大、有既往抗菌藥物應用史、潰瘍類型為缺血型和混合型、潰瘍嚴重(Wagner 3—5級)的特點。年齡偏大、潰瘍類型為缺血型和混合型、潰瘍嚴重(Wagner 3—5級)亦是影響DFI患者愈合、導致截肢的危險因素。這提示臨床醫生對于存在以上病例特點的DFI患者，在及時有效的外科治療(清創、血運重建)的前提下，經驗性抗感染治療應使用能覆蓋G-菌的廣譜抗菌藥物，再根據病原學結果與臨床轉歸情況調整為目標治療，早期經驗性選用正確的抗菌藥物對于改善該群體的短期預后至關重要。