淋巴細胞與單核細胞比值、預后營養指數對靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者短期預后的預測價值*

馬 新

烏魯木齊市友誼醫院檢驗科，新疆烏魯木齊 830049

急性缺血性腦卒中(AIS)是最常見的卒中類型，在我國其發病率約占卒中的70%[1-2]。2018版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[3]推薦發病4.5 h內急性缺血性腦卒中患者首選阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓治療。rt-PA是一種重組組織型纖溶酶原激活劑，可直接激活纖溶酶原，起到溶栓和恢復閉塞血管血流供應的作用[4-5]。不同溶栓時機治療的患者預后不同，部分患者溶栓后仍有不良預后，所以早期進行預后預測是管理腦卒中溶栓治療患者的關鍵。免疫系統與缺血性腦損傷的發生密切相關，繼發于腦缺血的免疫抑制可能會促進感染。淋巴細胞與單核細胞比值(LMR)是炎性反應的潛在生物標志物，有報道稱其是AIS發病和死亡的重要預測因子[6]。研究證實，預后營養指數(PNI)是癌癥、心肌梗死和急性缺血性卒中患者發病和死亡的獨立預后指標[7-9]。PNI反映了基于血清清蛋白(ALB)濃度和淋巴細胞計數(LY)等的免疫營養狀況。有研究發現，PNI與急性心肌梗死和腦卒中患者預后不良和病死率升高有關[10]。然而，PNI與心腦血管疾病患者預后的關系尚不清楚。目前，AIS的早期識別和病情判斷主要依賴影像學手段，尚缺乏反映預后的血液學生物標志物，本研究旨在分析AIS患者LMR、PNI與短期預后評分的關系，以期為改善AIS患者短期預后提供新途徑。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年5月30日至2021年8月30日在本院卒中中心(神經內科)住院并接受阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓治療的63例AIS患者作為研究對象。其中男26例(41.3%)，女37例(58.7%)；平均年齡(66.1±10.2)歲；維吾爾族36例(57.1%)，漢族21例(33.3%)，其他民族(回族、哈薩克族等)6例(9.6%)。采用改良Rankin量表(mRS)評分評估患者短期(3個月)預后，并根據短期預后情況將入選患者分為預后良好組(n=40)和預后不良組(n=23)，收集兩組患者的人口學信息、卒中風險影響因素、從發病到開始溶栓治療的時間(DNT)等相關臨床資料。本研究經本院倫理委員會審查批準，患者本人及家屬簽署知情同意書。

1.2納入及排除標準 納入標準：(1)年齡>18歲；(2)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中相關診斷標準；(3)DNT在4.5 h內。排除標準：(1)多次發生腦血管意外者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)腦出血者；(4)發病近期內使用免疫抑制者或近期感染者；(5)合并心、肝、腎功能不全者；(6)失訪或死亡者。

1.3方法

1.3.1檢測方法 (1)溶栓前,用乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝真空采血管采集患者靜脈血2 mL，顛倒均勻后立即送檢，使用全自動Mindray CAL8000血球分析儀檢測。(2)溶栓前，用枸櫞酸鈉抗凝真空采血管采集患者靜脈血3 mL，顛倒混勻后立即送檢，使用STAGO Compact Max全自動凝血分析儀及配套試劑進行檢測凝血的功能指標，檢測在2 h完成。(3)溶栓前，用促凝管采集靜脈血3～5 mL，采用羅氏Cobas8000全自動生化分析儀檢測ALB、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、血糖(GLU)等指標，使用羅氏診斷配套的試劑，檢測在4 h完成。

1.3.2計算方法 LMR=LY/單核細胞計數(MO)。PNI=ALB+5×LY。

1.3.3診斷標準 在研究對象發病后3個月時對患者進行電話或門診隨訪，采用改良Rankin量表(mRS)評分標準評估患者的短期預后。mRS分值為0～6分，0～2分為預后良好，3～6分為預后不良[11]。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組患者吞咽功能評分、血尿酸(UA)、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)、纖維蛋白原(FIB)、ALB、PNI、D-二聚體(D-D)、LY、LMR、紅細胞計數(RBC)、紅細胞分布寬度(RDW)、C反應蛋白(CRP)比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者性別、年齡、民族、入院美國國立衛生研究所腦卒中(NIHSS)評分、BUN等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較[M(Q1，Q3)]

2.2AIS患者LMR、PNI與不良預后的單因素和多因素Logistic分析 單因素Logistic分析顯示，CREA、UA、PT、INR、FIB、PNI、D-D、LY、LMR、RBC是AIS患者預后的影響因素；多因素Logistic分析顯示，UA、PNI、LY、LMR是AIS患者預后的影響因素(P<0.05)。見表2。因此，UA、PNI、LY、LMR是AIS患者短期預后不良的影響因素。

表2 AIS患者PNI、LMR與不良預后的單因素和多因素Logistic分析

續表2 AIS患者PNI、LMR與不良預后的單因素和多因素Logistic分析

2.3LMR、PNI對AIS患者短期預后的預測價值 LMR、PNI預測AIS患者3個月預后良好與預后不良的截斷值分別是3.46、47.68，曲線下面積(AUC)分別為0.794、0.778。LMR、PNI聯合預測AIS患者3個月預后的AUC為0.956，相比較單個指標，聯合預測指標的AUC最大(P<0.001)，且靈敏度和特異度均較高。見圖1。

圖1 LMR、PNI預測AIS患者短期預后的ROC曲線

3 討 論

有研究證實，炎癥機制在缺血性腦血管病的發生和進展中發揮至關重要的作用[12-14]。淋巴細胞通過協同募集單核細胞，在增殖、分化、釋放細胞因子的同時，促進巨噬細胞的成熟，巨噬細胞通過自身的吞噬作用和蛋白水解酶的分泌清除受損的組織[15]。單核細胞是機體防御系統的一個重要組成部分，分布廣泛，在血管內皮因缺血、缺氧等導致受損時，逐漸向內皮下沉積，單核細胞一旦遷移到內皮中，就會通過介導其不同表型的衍生細胞產生炎癥介質，從而在早期參與血管內皮表面脂質沉積等，其在發生動脈硬化的過程中起至關重要作用[16]。LMR可在一定程度上體現人體免疫監視能力，且不易受外界因素影響，并能反映外周血淋巴細胞和單核細胞的情況。相關研究表明，中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)和LMR均可預測AIS患者的臨床治療結果[17-19]。本研究中，預后不良組LMR低于預后良好組，差異有統計學意義(P<0.05)；單因素及多因素Logistic回歸分析顯示，較低LMR是AIS患者行rt-PA靜脈溶栓后3個月預后不良結果的獨立預測因素。據報道，LMR與惡性腫瘤和心腦血管疾病的預后不良相關[20-21]，這與本研究結果一致。ROC曲線分析結果發現，LMR對AIS患者靜脈溶栓治療的短期預后具有一定的預測價值，AUC為0.794，截斷值是3.46。臨床上，可動態觀察LMR，對LMR<3.46的AIS患者進行早期干預，及早行精準治療，以改善AIS患者預后。

有研究表明，淋巴細胞計數是調節細胞免疫的指標，是AIS患者不良結局的預測因素[22]。在動物模型中，卒中誘導的免疫抑制可導致淋巴細胞減少和輔助性T細胞比例的變化。同樣，在人體研究中也觀察到，卒中后外周血淋巴細胞減少，尤其是在急性期。因此，較低的LY可能是不良結果的預測因素。低白蛋白血癥是慢性疾病患者炎癥和蛋白質攝入不足的綜合結果。研究證實，低白蛋白血癥是預后不良的標志[23]。隨著炎癥嚴重程度的增加，人體血清清蛋白水平有降低趨勢[24]。ALB與一氧化氮自由基結合具有抗凝血和抗血栓作用。由于游離溶血磷脂的濃度增加，低白蛋白血癥可能會影響血液黏度和內皮細胞的功能。然而，血清ALB易受外界輸液及患者自身肝腎功影響，故清蛋白不是營養觀察的最佳指標。PNI結合了LY和ALB，反映了營養、炎癥和免疫狀況。目前，PNI廣泛用于多種癌癥、移植手術患者，以及心肌梗死、主動脈夾層和接受靜脈溶栓的AIS患者的預后評估[25-26]。本研究結果發現，預后良好組的PNI明顯高于預后不良組，差異有統計學意義(P<0.05)；單因素及多因素Logistic回歸分析表明，低PNI增加了AIS行rt-PA靜脈溶栓AIS患者不良結局的風險，與文獻[27-31]研究結果相近。本研究中，ROC曲線分析結果發現，PNI預測AIS患者3個月預后良好與預后不良的AUC為0.778，具有一定的預測價值。

本研究結果還顯示，LMR、PNI聯合預測AIS患者3個月預后的AUC為0.956，大于LMR和PNI單獨預測，且靈敏度和特異度均較高，提示LMR聯合PNI預測AIS患者短期預后的價值更大。

綜上所述，低LMR和PNI指標是AIS短期預后的獨立危險因素，LMR和PNI聯合預測AIS患者短期預后的價值高于單個指標，二者可作為AIS患者輔助評估預后的指標。本研究的局限性在于屬于單中心、前瞻性研究，樣本量較小，可能存在潛在的選擇偏差，因此，在后期的研究中需要聯合多地區卒中中心進行大樣本研究。