鐵催化的N-烷基化反應(yīng)研究進(jìn)展

步亞楠

（溫州大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院，浙江 溫州 325035）

含氮化合物在生物活性分子和藥物中廣泛存在。其中，氮雜環(huán)骨架是天然產(chǎn)物和藥物(如抗病毒、抗驚厥、抗?jié)儭⒖寡?中的重要結(jié)構(gòu)單元[1-5]（如圖 1）。因此，N-烷基化反應(yīng)是藥物分子合成中一類重要的反應(yīng)。通過N-烷基化直接構(gòu)建含氮化合物是較為高效的合成策略。傳統(tǒng)直接構(gòu)建C-N 鍵的烷基化反應(yīng)有Ullmann-Goldberg 偶聯(lián)反應(yīng)、Hoffmann反應(yīng)和Buchwald Hartwig 反應(yīng)等[6-8]，但是這些反應(yīng)通常原子經(jīng)濟(jì)性較差，反應(yīng)條件較為苛刻，而且常受限于具有特定官能團(tuán)的底物（如芳基鹵化物）[9,10]。因此，發(fā)展新的N-烷基化策略對方法學(xué)研究和藥物開發(fā)設(shè)計(jì)都具有重要作用，亟待探究。

圖1 含氮雜環(huán)骨架的藥物分子

烷基化反應(yīng)是將烷基從一個化合物轉(zhuǎn)移到另一個化合物上的過程。烷基基團(tuán)可以通過烷基碳正離子、自由基、碳負(fù)離子或卡賓等形式參與反應(yīng)[11-14]，提供烷基基團(tuán)的化合物被稱為烷基化試劑。本文主要討論了以醇、羧酸等為烷基化試劑，鐵催化N-烷基化反應(yīng)的研究進(jìn)展。

近年來，常見以貴金屬為主的過渡金屬配合物催化的N-烷基化反應(yīng)[15-17]。鐵屬于廉價金屬，作為催化劑具有高效性、低毒性、可回收性等優(yōu)點(diǎn)，常用于催化各類反應(yīng)。因此將鐵催化應(yīng)用于N-烷基化反應(yīng)可以降低反應(yīng)成本，更加綠色經(jīng)濟(jì)，是一類值得引起重視的研究方向。本文主要從以下幾方面進(jìn)行簡要綜述。

1 伯胺的N-烷基化反應(yīng)

Qu 等報道了一種由鐵催化的，通過借氫策略（Borrowing Hydrogen Transfer）實(shí)現(xiàn)的N-烷基化反應(yīng)[18]。FeCl2與三齒配體配位，通過生成鐵的氫化物促進(jìn)伯醇氧化為相應(yīng)的醛，然后在堿的作用下與胺生成亞胺中間體，隨后亞胺與鐵的氫化物通過氫轉(zhuǎn)移得到仲胺。不同取代基的苯胺都能發(fā)生反應(yīng)，均有較好收率（圖2）。

圖2 鐵借借氫策略催化伯芳胺的N-烷基化反應(yīng)

Saito 等報道了一種利用芐醇作為烷基化試劑，實(shí)現(xiàn)芳胺N-烷基化的新策略[19]。與上述報道的常見于過渡金屬催化胺與飽和醇烷基化反應(yīng)的借氫轉(zhuǎn)移策略(BHT)不同，該課題組通過采用不同的醇類進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證反應(yīng)機(jī)理，得到的結(jié)果為氘完全轉(zhuǎn)移到了芐基的位置，這與其他過渡金屬催化反應(yīng)的D-H 交換形成對比，從而證明該反應(yīng)不是以借氫轉(zhuǎn)移策略進(jìn)行的（圖 3）。

圖3 鐵/氨基酸催化胺與醇的N-烷基化反應(yīng)

Liu 課題組報道了一種以Fe(OTf)2作為催化劑，聯(lián)吡啶為配體的反應(yīng)體系，催化胺基磺酸酯sp3C-H鍵的N-烷基化反應(yīng)。以較好的收率得到了一系列的氮雜噻唑烷[20]。并通過一鍋法合成了多巴胺拮抗劑、乙酰膽堿受體激動劑等一系列具有重要生物學(xué)意義的氮雜噻唑烷（圖4）。

圖4 鐵催化胺基磺酸酯sp3C-H 鍵的N-烷基化反應(yīng)

2 仲胺的N-烷基化反應(yīng)

Maurya 課題組報道了一種利用FeBr2催化的仲芳胺與醇之間N-烷基化反應(yīng)的新策略[21]，并提出了一種新穎的反應(yīng)機(jī)理：通過碳正離子中間體實(shí)現(xiàn)N-烷基化。芐醇在FeBr2和KHSO4的作用下生成醚，該醚在FeBr2的作用下生成瞬時的碳正離子，同時由親核試劑胺進(jìn)攻碳正離子，最后得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法可以兼容伯、仲、雜環(huán)胺與芳基、烯丙基和雜環(huán)的醇N-烷基化，底物范圍廣泛（圖5）。

圖5 鐵借碳正離子途徑催化仲芳胺的N-烷基化反應(yīng)

Barta 等報道了一種由鐵催化的將芐醇轉(zhuǎn)化為芐胺的重要策略[22]。雖然過渡金屬通過借氫策略催化合成胺的報道屢見不鮮，但這是利用鐵催化通過借氫策略將芐醇與胺直接偶聯(lián)得到多種取代的芐基仲、叔胺的首次報道，并且還取得了從中等到優(yōu)異的收率，值得一提的是該報道還提供了一鍋法合成手性叔胺和二醇依次功能化的新策略（圖6）。

圖6 鐵催化芐醇、仲胺制備芐胺的合成策略

Xia 等報道了一種鐵催化仲胺的N-烷基化反應(yīng)[23]。在該反應(yīng)體系中，使用已商業(yè)化生產(chǎn)的三苯基膦為配體，廉價金屬鐵為催化劑，CO2為烷基化試劑，并且底物范圍廣泛，收率良好，為仲胺的N-烷基化提供了一種綠色經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展的合成策略（圖7）。

圖7 鐵催化仲胺的N-甲基化、N-甲酰化反應(yīng)

He 等報道了一種利用鐵催化的以羧酸為烷基試劑、苯基硅烷為還原劑的合成策略，將多種伯、仲芳胺轉(zhuǎn)化為芳基叔胺[24]。該反應(yīng)由仲胺與羧酸縮合生成中間體酰胺，隨后酰胺被還原，將仲芳胺轉(zhuǎn)化為芳基叔胺。但是不排除有少量羧酸被還原為醛，胺與醛反應(yīng)生成亞胺，亞胺被還原得到叔芳胺。該方法為以各類苯胺為底物制備N-烷基化苯胺提供了一種收率優(yōu)良，綠色經(jīng)濟(jì)的反應(yīng)策略。（圖 8）

圖8 鐵催化仲胺、羧酸的還原性N-烷基化反應(yīng)

3 酰胺的N-烷基化反應(yīng)

3.1 酰胺的N-烷基化反應(yīng)

Zhao 等報道了一種利用FeCl2作為催化劑、NBS 作為氧化劑的反應(yīng)體系，用于催化sp3C-H 鍵的酰胺化反應(yīng)[25]。該催化體系(FeCl2/NBS)不僅易于制備，而且綠色經(jīng)濟(jì)。在FeCl2、NBS 作用下酰胺與金屬離子發(fā)生質(zhì)子交換，隨后與芐基的C-H 鍵反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)收率從中等到良好，為sp3C-H 鍵的酰胺化提供了新策略（圖9）。

圖9 鐵催化sp3C-H 鍵的酰胺化反應(yīng)

3.2 磺胺的N-烷基化反應(yīng)

Deng 等報道了利用FeCl2/K2CO3催化磺胺與芐醇的N-烷基化反應(yīng)策略[26]。該反應(yīng)通過借氫策略實(shí)現(xiàn)N-烷基化反應(yīng)，并且通過XPS 分析佐證了Fe(II)和Fe(0)之間可能存在的催化循環(huán)。同時考察了底物范圍，發(fā)現(xiàn)不同官能團(tuán)的脂肪族磺胺與芐醇反應(yīng)都能得到優(yōu)異的收率，且副產(chǎn)物只有水。（圖 10）

圖10 鐵催化磺酰胺與芐醇的N-烷基化反應(yīng)

4 其他反應(yīng)

4.1 環(huán)胺的N-烷基化反應(yīng)

Barta 等報道了一種利用鐵催化來構(gòu)建N-取代環(huán)胺的新策略[27]。首先通過α-氨基酸脫羧得到N-取代環(huán)胺，隨后N-取代環(huán)胺通過N-烷基化反應(yīng)得到新的N-取代環(huán)胺。該反應(yīng)體系以脯氨酸為底物，可以兼容各類苯甲醇，以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率合成多種五元和六元N-烷基化雜環(huán)（圖11）。

圖11 鐵催化環(huán)狀α-氨基酸的脫羧N-烷基化反應(yīng)

4.2 氨的N-烷基化反應(yīng)

Shi 等通過設(shè)計(jì)一種對于空氣和濕度穩(wěn)定的新催化劑NiCuFeOx，為胺或氨與醇的N-烷基化反應(yīng)提供了一種符合綠色化學(xué)要求、具有原子經(jīng)濟(jì)性的新策略[28]。在不需要加入堿和有機(jī)配體的情況下，共合成了113 個不同結(jié)構(gòu)的伯、仲、叔胺產(chǎn)物，分離收率最高達(dá)98%。同時還嘗試了嗎啉與芐醇的N-烷基化反應(yīng)，收率可達(dá)98%。這個反應(yīng)還被用于合成一種基于哌嗪結(jié)構(gòu)的用于治療帕金森氏癥的藥物——吡喃地爾。該催化劑的主要優(yōu)點(diǎn)是它可以多次使用而不失活，而且由于它具有磁性，因此很容易從反應(yīng)介質(zhì)中分離,便于回收（圖12）。

圖12 鐵催化氨的N-烷基化反應(yīng)

5 結(jié)語

本文主要討論了鐵催化的以醇、羧酸等為烷基化試劑的N-烷基化反應(yīng)。通過利用鐵催化具有低毒性，易獲得，易回收，可重復(fù)利用等優(yōu)點(diǎn)，與傳統(tǒng)的構(gòu)成C-N 鍵的方法相比，本文所論述的這些反應(yīng)大多數(shù)都遵循綠色化學(xué)原理，具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性、廣泛的底物范圍、較好的官能團(tuán)耐受性。因此，鐵催化N-烷基化反應(yīng)在構(gòu)建C-N 鍵中具有重要作用。