頭孢呋辛關鍵中間體DCCF的制備工藝研究

＊王雄強

（廣東立國制藥有限公司 廣東 517000）

頭孢呋辛（英文通用名為Cefuroxime），由英國葛蘭素·史克公司（GSK）研制并生產(chǎn)上市，是第二代廣譜的半合成頭孢菌素類藥物，具有療效好、副作用低、療效確切及對β-內酰胺酶穩(wěn)定等優(yōu)點[1]。在臨床上廣泛用于泌尿生殖系統(tǒng)、骨骼、呼吸道、關節(jié)、軟組織以及五官等各種疾病的感染或者術后感染的治療，是臨床醫(yī)學中主要的抗感染藥物之一[2-3]。其前體藥物頭孢呋辛鈉和頭孢呋辛酯均進入國家基本藥物目錄，國內市場用量大。

DCCF是合成頭孢呋辛的關鍵中間體，中文名為3-去氨甲?；^孢呋辛酸，英文名3-Decarbamoyl cefuroxime acid，外觀為白色粉末狀晶體，不易溶于水，溶于甲醇[4]，分子式：C15H15N3O7S，結構式見圖1：

圖1 DCCF結構式Fig.1 DCCF structure

DCCF通常是以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為起始物料，加堿水解后得到去乙?；?7-氨基頭孢烷酸（D-7ACA），然后在其7-位氨基上引入2-呋喃基（順-甲氧基亞氨基）乙酰氨基，經(jīng)過結晶、過濾、干燥，最終得到頭孢呋辛的重要中間體去氨甲?；^孢咲辛酸，其進一步與氯磺酰異氰酸酯反應，經(jīng)過復合、水解、結晶得到頭孢呋辛酸，再進一步成鹽或酯化得到頭孢呋辛鈉和頭孢呋辛酯[5]。從文獻來看，目前合成去氨甲?；^孢呋辛酸主要方法有以下三種。

（1）酰氯法：利用呋喃銨鹽（SMIA）和五氯化磷反應先制成甲氧亞胺呋喃乙酰氯，然后與水解后的7-ACA進行縮合反應，結晶后得到DCCF，酰氯法是目前工業(yè)化中最為常用的一種方法，但由于過程中使用到的五氯化磷有強烈刺激性氣味、產(chǎn)生的廢水中磷酸鹽濃度高，因此在工業(yè)化中操作危險性較高且環(huán)保處理難度大、成本高。（2）醋酐法：把側鏈制備成混合酸酐的形式，水解后的7-ACA再與7-位氨基進行酸胺化反應，其原理和酰氯法相類似，但該方法操作過程比酰氯法麻煩，總收率不高，多用于實驗室研究。（3）活性酯法：活性酷法操作步驟更多，反應過程更復雜，目前僅在實驗室研究應用，工業(yè)生產(chǎn)中很少采用[6-10]。

本文在酰氯法的基礎上，本著產(chǎn)品質量好、原料廉價易得、三廢少、工藝步驟操作簡單且危險性小的出發(fā)點，對DCCF的合成工藝進一步做了優(yōu)化和改進。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，采用二（三氯甲基）碳酸酯作為?；瘎┲苽鋫孺?，比現(xiàn)有使用的五氯化磷更廉價易得、且不產(chǎn)生磷酸鹽廢水，大大降低了環(huán)保壓力。同時，優(yōu)化了結晶方式，采用乙醇結晶，提高了產(chǎn)品收率和純度，操作也更安全。

1.實驗部分

(1)試劑及儀器

試劑：7-ACA（工業(yè)級，山東立海潤生物技術有限公司）、呋喃銨鹽（工業(yè)級，江蘇清泉化學股份有限公司）、二（三氯甲基）碳酸酯（工業(yè)級，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）、二氯甲烷、乙醇、鹽酸（AR，國藥集團化學試劑有限公司）。

儀器：ME204T型電子秤（梅特勒-托利多儀器有限公司）、RW20型電動攪拌機（德國IKA公司）、FE20K Plus型酸度計（梅特勒-托利多儀器有限公司）、LT-V20R5型恒溫槽（蘇州力意達儀器科技有限公司）、V20S型自動水分測定儀（瑞士萬通公司）、LC-2010型高效液相色譜儀（日本島津公司）、GZX-9246MBE干燥箱（浙江賽德儀器設備有限公司）。

(2)實驗方法

①甲氧亞胺呋喃乙酰氯（Ⅲ）的合成

在250ml反應瓶中，加入80ml二氯甲烷和8.3g二（三氯甲基）碳酸酯（Ⅱ），攪拌溶解后控制溫度為-20～0℃，加入0.3g咪唑，過程升溫明顯，控制溫度不超過-5℃分次加入，大約在5min內加畢。然后加入呋喃銨鹽（Ⅰ）13g，控制溫度為-10～0℃反應1.5h，采用HPLC監(jiān)測，呋喃銨鹽殘留小于0.5%反應結束。加入50ml冰水洗滌兩次，分液，水相棄去，有機相保留，即為甲氧亞胺呋喃乙酰氯溶液，純度99.20%。1HNMR（400Mz，DMSO）：10.86（d，1H），6.82（s，1H），6.79（m，1H），4.89（s，3H），合成路線見圖2。

圖2 甲氧亞胺呋喃乙酰氯的合成路線Fig.2 Synthetic route of methoxyimine furan acetyl chloride

②3-去氨甲酰基頭孢呋辛酸（Ⅵ）的合成

在500ml反應瓶中，加入100ml純化水和10g 7-ACA（Ⅳ），降溫到2～5℃，滴加10%的氫氧化鈉溶液溶解，注意控制pH=9～10，約9min溶解后，得到D-7ACA溶液（Ⅴ），保持2～5℃?zhèn)溆谩?/p>

將制備好的甲氧亞胺呋喃乙酰氯（Ⅲ）溶液分次加入到該D-7-ACA溶液中，滴加10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值，控制pH值在7～8，反應1～2h，HPLC監(jiān)測D-7-ACA殘留低于0.5%即可。靜置，分液。有機相用15ml水萃取，萃取水相并入到前面的水相，有機相回收。水相即為DCCF溶液，水相溶液加入18ml的乙醇，然后滴加質量分數(shù)為5%鹽酸溶液進行結晶，并調節(jié)溶液pH值至1.5，然后攪拌養(yǎng)晶1h，降溫到5℃以下，過濾，干燥，得到產(chǎn)品3-去氨甲?；^孢呋辛酸（Ⅵ）12.95g，重量收率129.50%，摩爾收率92.12%，水分1.3%，純度98.90%。1HNMR（400Mz，DMSO）：9.89（d，1H），7.84（bs，1H），6.64-6.69（m，2H），5.95（s，1H），5.19（m，1H），5.05（s，2H），3.89（s，3H），3.80（m，2H），合成路線見圖3。

圖3 3-去氨甲酰基頭孢呋辛酸的合成路線Fig.3 The synthetic route of 3-decarbamoyl cefuroxime

2.結果與討論

本文主要考察了以7-ACA為起始原料制備DCCF的過程中，優(yōu)選參數(shù)摩爾比、酰化反應時間、結晶溶劑、結晶參數(shù)對整個反應的優(yōu)化，結果表明，考察的參數(shù)因素均為制備過程中關鍵影響因素，對產(chǎn)品的收率、質量有較大影響。

(1)二(三氯甲基)碳酸酯用量對收率的影響

固定呋喃銨鹽的用量，考察二（三氯甲基）碳酸酯用量對目標產(chǎn)物收率的影響，實驗結果見表1：

表1 二（三氯甲基）碳酸酯用量對反應收率的影響Tab.1 Effect of the amount of bis(trichloromethyl)carbonate on the reaction yield

由表1可知，呋喃銨鹽與二（三氯甲基）碳酸酯配比為1:0.4時，最為適宜，當二（三氯甲基）碳酸酯用量少時反應不完全，收率低；隨著二（三氯甲基）碳酸酯用量的增多，收率變化很小，但由于二（三氯甲基）碳酸酯用量的增加，會造成工業(yè)化成本上升、三廢增多等問題，故二（三氯甲基）碳酸酯優(yōu)選為呋喃銨鹽的0.4倍。

(2)酰化反應時間對反應收率的影響

固定其他工藝參數(shù)，考察?；磻獣r間對收率的影響，實驗結果見表2：

表2 酰化反應時間對反應收率的影響Tab.2 Effect of acylation reaction time on the reaction yield

由表2可知，反應時間在90min內，收率隨著?；瘯r間的延長而增加，若繼續(xù)延長反應時間，收率開始下降，這主要是由于時間的延長引起副產(chǎn)物增多，雜質增多，導致產(chǎn)品收率降低，故選擇最佳反應時間為90min。

(3)結晶溶劑對收率和質量的影響

加入不同的結晶溶劑，結果見表3：

表3 不同結晶溶劑對收率和質量的影響Tab.3 Effects of Different Crystallization Solvents on Yield and Quality

由表3可知，跟常用的結晶溶劑相比，采用甲醇、乙醇結晶的收率和純度更高，在主要與DCCF的溶解度有關，DCCF是弱極性分子，它不溶于強極性或極性分子，微溶于水溶劑中，易溶于弱極性溶劑中，甲醇、乙醇使結晶溶液的電離常數(shù)發(fā)生變化，影響溶液的電離平衡，從而使結晶過程的終點發(fā)生偏移，更有利于產(chǎn)品收率和純度的提高。使用甲醇、乙醇的收率和質量相當，但由于乙醇毒性更低、更環(huán)保，故最終優(yōu)選乙醇為結晶溶劑。

(4)結晶參數(shù)對收率和質量的影響

對結晶過程關鍵參數(shù)進行優(yōu)化篩選，結果見表4：

表4 結晶參數(shù)對收率和質量的影響Tab.4 Effect of crystallization parameters on yield and quality

由表4可知，在相同溫度下，隨著pH值的升高，收率和純度下降，這主要是由于鹽酸用量不足，結晶不完全，在相同pH值下，溫度越低收率越高，這主要是隨著溫度降低，DCCF在溶液中的溶解度下降。經(jīng)過交叉實驗和對比分析，最終結晶參數(shù)優(yōu)選為結晶溫度5℃，結晶終點pH值1.5。

3.結論

綜上，以二（三氯甲基）碳酸酯作為?；瘎┲频脗孺?，采用乙醇進行結晶，對合成過程中的摩爾比、反應時間、結晶溶劑、結晶參數(shù)進行優(yōu)化后，產(chǎn)品收率92.12%，純度98.90%，優(yōu)于現(xiàn)有技術產(chǎn)品。該工藝大大降低了三廢的產(chǎn)生，尤其是廢水中磷酸鹽的濃度，具有操作簡單、產(chǎn)品收率高、成本低、產(chǎn)品質量好等優(yōu)點，同時也改善了生產(chǎn)環(huán)境、減少污染，極具工業(yè)推廣價值。