中成藥治療膝骨關節炎的研究進展

李雪楓，袁普衛，康武林，楊威，杜龍龍，高啟萌

(1.陜西中醫藥大學第一臨床醫學院，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000；3.廣州中醫藥大學第三臨床醫學院，廣東 廣州 510405)

骨關節炎(osteoarthritis，OA)是一種慢性退行性關節病，主要以關節軟骨丟失、關節邊緣骨增生、骨贅形成、軟骨下骨硬化為病變特征[1]。我國人口中約3%的人會罹患OA，其中膝骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)占OA患者的70%～80%，且癥狀性KOA的患病率為8.1%[2]。年齡是KOA發病的高危因素之一[3]。隨著社會老齡化進程的加快，KOA的發病率也急劇升高，給家庭和社會帶來沉重的負擔，因此安全有效地治療KOA是醫患共同面臨的一大挑戰。國際骨關節炎研究學會推薦的KOA一線治療方案仍是藥物治療[4]。KOA的藥物治療主要以口服非甾體抗炎藥、氨基葡萄糖為主，這些藥物雖能緩解部分癥狀，但長期應用可能會引起諸多不良反應[5]。

中醫學將KOA歸屬于“痹證”“膝痹”等范疇[6]，認為氣血、肝腎虧虛為致病之本，風、寒、濕、熱、瘀阻為致病之標。中成藥作為中醫藥不可或缺的一部分，在治療KOA方面具有獨特的優勢[7-8]。但是，如何合理對證使用中成藥成為困擾臨床醫師的一大難題。根據《中成藥治療膝骨關節炎臨床應用指南(2020年)》[9]、《膝骨關節炎中醫診療指南(2020年版)》[10]，《膝骨關節炎中西醫結合診療指南》[11]、《膝骨關節炎中醫診療專家共識(2015年版)》[12]中KOA的辨證分型，我們將KOA分為氣滯血瘀證、濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證和氣血虛弱證，以指導KOA的臨床辨證論治。為方便臨床醫師辨證選藥，針對上述證型我們將治療KOA的中成藥按其功效分為活血止痛類、清熱祛濕類、溫經散寒類、滋補肝腎類和補氣養血類。現就中成藥治療KOA的研究進展綜述如下，以期能為臨床規范使用中成藥治療KOA提供參考。

1 活血止痛類中成藥

治療KOA常用的活血止痛類中成藥有痹祺膠囊[13-15]、恒古骨傷愈合劑[16]、活血止痛膠囊[17]、盤龍七片[18-21]和奇正消痛貼膏[22-25]等。這些中成藥主要由活血類與行氣類中藥配伍而成，具有補氣活血、化瘀止痛等功效，主要針對KOA氣滯血瘀證。此證候表現為關節疼痛如刺，痛有定處，休息不減，關節活動不利，面色晦暗，舌質紫暗，或有瘀斑，脈沉澀[10]。

李芳等[13]研究認為，痹祺膠囊治療KOA療效確切，可以更好地改善膝關節功能，但對不同中醫證型KOA患者的療效存在差異，以瘀血阻滯證者最為適宜。王琪等[14]研究認為，痹祺膠囊聯合氨基葡萄糖膠囊口服和玻璃酸鈉關節腔內注射治療KOA具有較好的臨床療效，可以降低膝關節炎性反應、緩解膝關節疼痛、改善膝關節功能，其療效優于單純氨基葡萄糖膠囊口服和玻璃酸鈉關節腔內注射治療。夏璇等[15]的研究結果顯示，痹祺膠囊可以緩解膝關節僵硬。此外，還有研究通過Meta分析，客觀系統地評價了痹祺膠囊治療KOA的有效性和安全性[26]。王柏公等[27]通過多中心隨機對照臨床試驗證實，痹祺膠囊對KOA氣滯血瘀證、肝腎虧虛證均有明顯的療效。吳繼昆[16]采用恒古骨傷愈合劑治療157例KOA患者，結果顯示總有效率為96.8%；認為恒古骨傷愈合劑能有效改善患者的臨床癥狀和關節功能，且無不良反應，值得臨床推廣應用。Ling等[28]通過動物實驗研究發現，恒古骨傷愈合劑經轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad通路可延緩軟骨降解和軟骨下骨硬化，促進成骨細胞分泌TGF-β1，從而防止KOA的發生。李遠棟等[17]研究認為，活血止痛膠囊聯合依托考昔口服治療KOA具有較好的臨床療效，能減輕膝關節疼痛和改善膝關節功能，降低患膝紅外熱成像溫度。李凌漢等[18]的實驗結果顯示，KOA患者外周血Th17中細胞比例以及細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)-17、IL-1和IL-6的含量與盤龍七片的療效有關。王璐等[19]采用網絡藥理學研究的方法，對盤龍七片的配伍進行了探討，結果顯示盤龍七片各藥物相互協同配合具有合理性。馬瑞等[20]的研究結果顯示，口服盤龍七片和塞來昔布膠囊能有效緩解KOA患者的關節疼痛和僵硬，促進關節功能恢復，其療效優于單純口服盤龍七片，且安全性高。孟祥東等[21]通過動物實驗研究發現，盤龍七片能夠抑制糖原合成酶激酶3β活性，延遲軟骨細胞凋亡。趙曉[22]研究認為，采用脈沖磁療治療KOA時，配合奇正消痛貼膏，不僅操作簡單，而且可增強療效，降低治療成本。賈勇[23]研究認為，奇正消痛貼膏可有效減輕膝關節腫脹，降低滑膜厚度，減少關節積液量。馮毅[24]的研究結果表明，奇正消痛貼膏對KOA具有較好的臨床療效。郭慶華等[25]研究認為，奇正消痛貼膏與透明質酸鈉合用治療KOA，不僅能起到保護軟骨的作用，還可以消除關節周圍組織炎癥。此外，還有研究證明，壯骨關節丸[29]、桃仁膝康丸[30]等中成藥聯合非甾體抗炎藥治療KOA氣滯血瘀證，可緩解膝關節疼痛，提高膝關節活動度，改善膝關節功能。

由上可知，活血止痛類中成藥治療KOA療效確切，可延緩KOA的進程。KOA的主要癥狀為疼痛。中醫認為，若經脈循行受到阻滯后就有可能出現疼痛的癥狀，即“不通則痛”。活血行氣藥一方面可促進微循環，使骨內血液流變學指標趨于正常[31]；另一方面可行氣，氣行則血暢，血暢則瘀除，骨內循環通暢則疼痛緩解。

2 清熱祛濕類中成藥

治療KOA常用的清熱祛濕類中成藥有四妙丸[32-34]、滑膜炎顆粒[35-36]、濕熱痹片[37]、清痹顆粒[38]等。這類中成藥由清熱燥濕類與舒經止痛類中藥配伍而成，具有清熱除濕、舒經止痛等功效[39]，主要針對KOA濕熱痹阻證。此證候表現為關節腫脹疼痛，局部發熱，發熱，口渴不欲飲，煩悶不安，舌質紅，苔黃膩，脈濡數或滑數[10]。

四妙丸是清熱利濕的經典名方之一。許曉彤等[32]通過隨機對照試驗研究證實，四妙丸聯合氨基葡萄糖膠囊治療早期KOA濕熱蘊阻證，可以明顯減輕膝關節疼痛及改善膝關節活動度。朱佳驥[33]研究發現，四妙湯加減治療KOA濕熱蘊阻證具有較好的臨床療效。Shen等[34]研究發現，四妙丸可調節自分泌運動因子-溶血磷脂酸和絲裂原活化蛋白激酶相關通路，抑制促炎細胞因子的產生，減輕軟骨和骨損傷。張意侗等[35]研究發現，滑膜炎顆粒聯合布洛芬口服治療KOA濕熱阻絡證，可明顯減輕膝關節腫脹和疼痛，改善膝關節功能。蔣維海等[36]采用口服滑膜炎顆粒和塞來昔布治療102例KOA濕熱蘊阻證患者，結果顯示該方法的臨床療效優于單純口服塞來昔布。此外，還有研究證實，濕熱痹片[37]、清痹顆粒[38]均可以改善KOA濕熱痹阻證患者的臨床癥狀，減輕滑膜增生，減少膝關節積液量，且安全性高。

此類中成藥對急性期KOA患者的療效最為顯著。但治療時應謹慎選用溫熱類或滋補類中藥，以免加重關節紅腫熱痛；同時還需重視患者自身的體質特性，若患者屬虛寒體質則應縮短此類中成藥的口服療程，可配合采用中醫外治法或關節腔穿刺術治療。

3 溫經散寒類中成藥

治療KOA常用的溫經散寒類中成藥有獨活寄生合劑[40-42]、尪痹片[43]、黑骨藤追風活絡膠囊[44-45]和復方南星止痛膏[46-47]等。此類中成藥由祛風寒類與溫經活血類中藥配伍而成，具有祛風除濕、溫經通絡等功效，主要針對KOA寒濕痹阻證。此證候表現為關節冷痛重著，遇陰冷天氣加重，得溫痛減，關節活動不利，腰身重痛，舌質淡，苔白膩，脈濡緩[10]。

獨活寄生湯是中醫藥治療KOA寒濕痹阻證的傳統藥方。Chen等[48]通過動物實驗研究證實，獨活寄生湯可抑制血管內皮生長因子、缺氧誘導因子1α的表達，從而改善KOA的臨床癥狀。張瑩等[40]的研究結果表明，獨活寄生合劑不僅可以降低軟骨代謝標志物含量，還可以減輕膝關節損害。張永輝等[41-42]研究發現，加味獨活寄生合劑可抑制炎癥因子的分泌，促進軟骨細胞的增殖分化，緩解KOA風寒濕痹證患者的臨床癥狀。陳璐等[43]研究認為，尪痹片治療KOA療效確切，可以明顯地改善膝關節功能。古金華等[44]的研究結果顯示，黑骨藤追風活絡膠囊可明顯降低KOA風寒濕痹證患者的血清紅細胞變形指數和剛性指數。黑骨藤追風活絡膠囊與中藥外治法聯用治療KOA，可明顯抑制炎性細胞因子的釋放，提高修復性細胞因子的活性，改善關節局部的氧化應激狀態，有利于軟骨修復[45]。Wang等[46]的研究結果顯示，復方南星止痛膏治療KOA療效確切，尤能明顯改善患者畏寒癥狀。李德彬等[47]研究認為，復方南星止痛膏外敷聯合玻璃酸鈉關節腔內注射治療KOA的臨床療效優于單純采用玻璃酸鈉關節腔內注射或復方南星止痛膏外敷治療。此外，還有研究證實，附桂骨痛膠囊[49]、復方雪蓮膠囊[50]、祛風止痛膠囊[51]等也可治療KOA寒濕痹阻證，能提高膝關節活動度、緩解患者冷痛感。

《素問·痹論》曰：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。”風寒濕為誘發KOA的重要條件，寒濕痹阻證為該病的常見證型。治療該證型的KOA患者時，應囑咐患者避免膝關節受涼，注意保暖。

4 滋補肝腎類中成藥

治療KOA常用的滋補肝腎類中成藥有金天格膠囊[52-58]、金烏骨通膠囊[59-63]、仙靈骨葆膠囊[64-68]、壯骨關節膠囊[69-70]、藤黃健骨片[71]、抗骨增生膠囊[72]等。此類中成藥主要由補肝腎類與強筋骨類中藥配伍而成，具有補益肝腎、強筋健骨等功效，主要針對KOA肝腎虧虛證。此證候表現為關節隱隱作痛，腰膝酸困無力，疼痛不適，勞累加重，舌質紅，少苔，脈沉細無力[10]。

口服金天格膠囊聯合口服美洛昔康[52]、口服依托考昔[53]、關節腔內注射玻璃酸鈉[54]或單純口服金天格膠囊[55-58]治療KOA，均能減輕膝關節疼痛、促進膝關節功能的恢復。口服金烏骨通膠囊聯合口服藥物[59-60]、外涂雙氯芬酸二乙胺乳膠[61]、關節腔內注射玻璃酸鈉[62]或單純口服金烏骨通膠囊[63]治療KOA，均可明顯減輕炎癥反應、緩解患者疼痛癥狀、改善膝關節功能。口服仙靈骨葆膠囊聯合口服氨基葡萄糖片[64]、艾瑞昔布[65]或關節腔內注射透明質酸鈉[66]、阿霉素[67]、醫用臭氧[68]治療KOA，均可有效改善KOA患者的臨床癥狀。Zhang等[69]通過多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行對照試驗研究證實，口服壯骨關節膠囊和塞來昔布治療KOA的臨床療效優于單純口服塞來昔布治療。王志強等[70]研究認為，壯骨關節膠囊治療KOA，可有效保護關節功能，減輕疼痛。沈楓等[71]采用口服藤黃健骨片治療135例KOA患者，結果顯示治療后患者的膝部疼痛視覺模擬量表評分、西安大略和麥克馬斯特大學評分均低于治療前；認為口服藤黃健骨片能夠明顯減輕患者疼痛癥狀、促進膝關節功能恢復。李國偉等[72]研究證實，抗骨增生膠囊可明顯降低患者血清及關節液中趨化素的表達，從而減輕疼痛。另外，還有研究證明，口服地黃骨痛康膠囊[73]、龍鱉膠囊[74]、尪痹片[75]、健步虎潛丸[76]等也可治療KOA肝腎虧虛證，且療效確切。

《張氏醫通》曰：“膝為筋之府,膝痛無有不因肝腎虛者。”說明肝腎虧虛為KOA病機之本，此證型患者多為中老年人，且大多病程較久，遷延難愈。滋補肝腎類中成藥可緩解疼痛，營養筋骨，從而防止KOA肝腎虧虛證的進一步發展。

5 補氣養血類中成藥

KOA證屬氣血虛弱證者，證候表現為：關節酸痛不適，倦怠乏力，不耐久行，頭暈目眩，心悸氣短，面色少華，舌淡，苔薄白，脈細弱[10]。

通過大量閱讀整理文獻，未收集到針對治療KOA氣血虧虛證的中成藥，只有部分中成藥將氣血虧虛以兼癥的形式納入治療范圍。氣血虧虛證KOA患者一般體質虛弱，而且還兼雜其他證型，因而在辨證時需結合該病本虛標實的特點，根據主要證型選用中成藥[77]。《素問·太陰陽明論》曰：“四肢皆稟氣于胃。”脾胃為后天之本，水谷五味滋生人體的精神氣血，四肢若得不到水谷精氣的滋養，則筋骨肌肉困乏無力。因此，對KOA氣血虛弱證，應以“顧護脾胃，營養氣血”為治療法則，這也為新藥研發提供新的思考。

6 小 結

目前臨床治療KOA的中成藥達190多種[8]，但在應用過程中，存在以下問題：①部分臨床醫師對中醫辨證施治理論缺乏系統的了解，且不能準確收集四診信息，不能辨明疾病證型，而根據一些通俗易懂的藥名望文生義地選取藥物。②臨床治療KOA寒濕痹阻證、肝腎虧虛證的中成藥多見，但是細查其藥物組成發現，滋補肝腎類中成藥中多以祛濕除寒、舒筋通絡藥物為主，補益肝腎藥物相對較少。③KOA患者的臨床癥狀復雜多變，較少出現單一癥狀或單一證型，一般為多證型混合出現，因此單純采用一種中成藥是否可以針對多種證型或選擇幾種中成藥疊加應用是否影響藥物發揮療效、出現不良反應等臨床實際問題，尚需要開展相關研究加以解決。④國內KOA中醫診療指南中KOA的證型存在差異，一定程度上造成臨床應用中成藥較為混亂。鑒于上述問題，臨床醫師應結合臨床實際，規范四診信息的收集，恪守辨證論治的原則，緊扣患者的首要證候表現，注重從病因、病位、體質等多角度、多層次綜合辨證，并輔以現代醫學檢查手段，如檢測紅細胞免疫復合物[78]、關節鏡下組織病理變化[79]，判定KOA的中醫證型，并以此為主要依據選用中成藥。

但是，我國現代中醫療效評價研究的開展相對滯后，多數臨床研究存在研究方法設計不規范、樣本量少、受試者納入不嚴格、缺乏長期隨訪資料等不足[80]。目前中成藥的藥理機制研究也主要集中在降低炎癥因子表達、抑制軟骨細胞破壞及改變局部關節血液循環等方面。為進一步推廣中醫藥和推動中成藥產業的發展，今后需整合制定高質量的中醫臨床指南，嚴格選取標準統一的中醫證候積分、疼痛積分等試驗結局指標，深入開展中成藥循證醫學評價，形成具有高級別循證證據支持的KOA重點中成藥品種。