烏梅丸治療ICU抗生素相關性腹瀉臨床觀察

洪 杏 陳一斌 張阿錦

抗生素相關性腹瀉(Antibiotic-associated diarrhea，AAD)是指使用抗生素后出現的無法用其他原因解釋的腹瀉[1]。AAD患者的主要癥狀為腹瀉，瀉下稀便或水樣便，甚或黏液便、膿血便、血便，或見片狀或管狀假膜，可伴有不同程度的腹痛、腹脹，部分患者有發熱、惡心、嘔吐等表現，發病率可達5%～39%[2]。目前AAD臨床一般分為5種類型[3]，單純性腹瀉、結腸炎型、偽膜性腸炎型、出血性結腸炎型和暴發性結腸炎型，其中偽膜性腸炎嚴重者病死率可達15%～24%[4]。AAD確診后，現代醫學一般予停用相關抗生素、調整為窄譜或有針對性的敏感抗生素，補充腸道益生菌、營養支持、維持水電解質酸堿平衡等治療。但重癥醫學科(Intensive care unit，ICU)患者可能存在感染病情重，短時間無法停用相關抗生素，部分患者基礎疾病多、免疫低下，經調整藥物后腹瀉仍無法改善，如何探索更為有效的治療方案成為國內外臨床及學界共同面對的問題。此病屬中醫“泄瀉”范疇，中醫治療腹瀉歷史悠久且療效確切，近年來采用中西醫結合方式治療AAD也取得了良好的效果[5,6]。有研究表明[7]，危重患者腹瀉多為寒熱錯雜、清濁相混，治療總原則應是補泄兼施，寒熱并調。烏梅丸來源于張仲景的《傷寒雜病論》，作為厥陰病的主方，其方證即為寒熱錯雜證，是治療蛔厥的名方，又可治久瀉久痢。本研究納入2019年6月—2021年6月，于廈門市中醫院接受烏梅丸治療的40例寒熱錯雜型ICU抗生素相關性腹瀉患者，臨床療效顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月—2021年6月福建省廈門市中醫院ICU收治的40例符合寒熱錯雜型抗生素相關性腹瀉患者, 將患者隨機分為2組，治療組20例，男11例，女9例；平均年齡(61.67±12.36)歲。對照組20例，男12例，女8例；平均年齡(59.58±11.97)歲。2組患者在性別、年齡、原發病、抗生素種類、劑量、使用時間等方面經統計學處理，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準根據《醫院感染診斷標準(試行)》[8]制定。①在院內應用抗生素治療后出現腹瀉(24 h 腹瀉次數≥3 次)；②大便性狀改變，伴有發熱、腹痛；③血常規示白細胞增高，糞檢提示菌群失調。

1.2.2 中醫診斷標準中醫診斷標準參考《中醫內科學》[9]及《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]擬定。主癥:排便次數增多，每日3次或3次以上；糞便性質稀溏或完谷不化，甚至瀉出如水樣。次癥: 脘腹痞滿，腹痛，呃逆噯氣，口干口苦，納差，神疲乏力。脈沉數或細數；舌淡苔黃膩或黃白相間。具備主癥，加次癥中任意2項以上者，再結合舌苔、脈象，即可診斷寒熱錯雜型泄瀉。

1.3 納入與排除標準納入標準：①年齡大于18歲；②自愿簽署知情同意書；③符合抗生素相關性腹瀉西醫診斷標準和中醫寒熱錯雜型泄瀉診斷標準者。排除標準：①對中藥應用有禁忌者；②因出現嚴重不良反應而未完成各項指標觀察者；③妊娠、哺乳期婦女。

1.4 方法2組患者均給予西醫常規治療，包括病情允許下停用相關抗生素、調整為窄譜或有針對性的敏感抗生素，補充腸道益生菌、營養支持、維持水電解質酸堿平衡等治療，若確診為艱難梭菌感染患者，應嚴格實施隔離制度，以防感染擴散。治療組給予烏梅丸湯劑，基本組成: 烏梅30 g，川黃連、黃柏各10 g，炮附片8 g，細辛、肉桂、蜀椒、炮姜各3 g，當歸10 g，黨參15 g。藥物使用劑量根據患者體質、病情擬定；煎服法：由廈門市中醫院中藥房煎藥室煎煮，上方每日1劑，水煎取400 ml；每次口服200 ml，每日2次，早晚飯后30 min溫服，2組治療時間均為7 d。

1.5 腹瀉程度評分與分級

1.5.1 腹瀉程度評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]擬定評分標準。見表1。

表1 腹瀉程度評分標準

1.5.2 腹瀉程度分級輕度腹瀉：腹瀉程度積分為0～14分；中度腹瀉：腹瀉程度積分為15～28分；重度腹瀉：腹瀉程度積分為29～42分。

1.6 觀察指標記錄2組治療前后腹瀉次數、腸鳴音、腹瀉程度評分，觀察大便量及性狀，大便常規和涂片、大便細菌培養等。

1.7 療效評價標準顯效：治療7 d后患者臨床癥狀和體征基本消失；有效：治療7 d后患者臨床癥狀和體征有所好轉，腹瀉程度評分下降；無效：治療7 d后患者臨床癥狀和體征無明顯改善甚至加重，腹瀉程度評分無下降甚至上升。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 腹瀉次數 腸鳴音 腹瀉程度積分 腹瀉持續時間2組患者治療后對比，治療組患者在腹瀉次數、腸鳴音、大便量及性狀等方面改善均明顯優于對照組(P<0.05)，腹瀉持續時間也短于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組腹瀉患者腹瀉次數 腸鳴音 腹瀉程度積分 腹瀉持續時間比較 (例，

2.2 總體療效治療組總有效率高于對照組，P<0.05。見表3。

表3 2組腹瀉患者總體療效比較 (例，%)

3 討論

ICU患者多存在感染病情重，使用廣譜抗生素甚至聯合多種抗生素的情況，其中高齡患者可能存在多種基礎病，免疫功能低下等問題，AAD的發病率也由此升高。此外，禁食、質子泵抑制劑的使用、外科手術、ICU各種侵襲性操作等能增加發生AAD發生的風險[11-13]。腸黏膜屏障主要由生物、機械、免疫、化學4個屏障組成，可有效地阻擋致病菌和毒素對機體的傷害[14,15]。然而，當長期大量使用抗生素，尤其是廣譜抗生素的聯合使用，嚴重破壞了腸黏膜的屏障功能導致腹瀉。根據是否由特定的病原菌引起，可分為非感染性腹瀉和感染性腹瀉。非感染性腹瀉是由于抗生素直接損傷腸道黏膜，導致腸道消化吸收功能障礙、促進胃腸道的蠕動，增加腸液分泌，從而導致腹瀉[16]；而感染因素是由于抗生素的應用，正常菌群受抑制，導致腸道機會致病菌大量增加，常見的有艱難梭菌、念珠菌、產氣莢膜梭菌、金黃色葡萄球菌等，由于細菌感染及大量毒素的產生，引起腸道急性滲出性炎癥，發生腹瀉[17]。AAD確診后，現代醫學一般采取停用相關抗生素、調整為窄譜或有針對性的敏感抗生素，補充腸道益生菌、營養支持、維持水電解質酸堿平衡等治療。AAD最重要的預防措施是合理使用抗生素，嚴格控制廣譜抗生素的使用。但由于ICU收治的感染患者多存在感染病情重，無法避免廣譜抗生素甚至聯合抗生素的使用，甚至發生AAD后，面臨著抗生素無法停藥導致AAD難以控制與停用抗生素后感染無法控制的兩難局面。即使在停止或換用窄譜抗生素，調節腸道菌群等治療后，仍有部分AAD患者癥狀無明顯改善，尋求進一步的治療方案勢在必行。

AAD患者的主要癥狀為腹瀉，可伴有不同程度的腹痛、腹脹，部分患者有發熱、惡心、嘔吐等表現，歸屬于中醫學“泄瀉”范疇。中醫認為抗生素多為苦寒瀉火之品[18]，苦寒之品容易耗傷脾胃之氣，長期大量不合理使用更會損傷脾腎陽氣，脾失健運，水濕內停，腎陽虛弱，溫化無權，寒濕協邪糟粕并驅而下而致泄瀉；而感染性疾病多為邪熱內侵，邪熱未盡加之濕邪內阻，郁而化熱。所以，臨床ICU內AAD患者多表現為寒熱錯雜、虛實并見。烏梅丸出自《傷寒雜病論》，屬厥陰病，主要治療寒熱錯雜證。從方劑配伍來看，方中烏梅藥性酸澀，具有澀腸止瀉之功；黃連、黃柏苦寒，能清熱燥濕止痢，尤其黃連善除脾胃大腸濕熱，為治濕熱瀉痢要藥；附片、干姜、桂枝、蜀椒、細辛皆為溫熱之品，可暖脾溫腎而助運；人參、當歸氣血雙補而扶正。諸藥相合，具有溫中補虛、清熱燥濕止痢之功，縱觀全方，溫、補、清、澀諸功俱全，因此，可以治療寒熱錯雜之泄瀉[19]。古代已有許多醫家運用烏梅丸治療寒熱錯雜之下痢，如吳謙在《醫宗金鑒》里提到:“ 久痢臟有寒熱不分者,宜用烏梅丸調和之”[20]。唐孫思邈在《備急千金要方》中也有記載:“古今痢方千萬首……但撮其效者,七八而已,如……烏梅丸”[21]。 現代醫者也從多方面研究烏梅丸的功效。現代藥理研究證明[22]，烏梅丸具有調節胃腸道功能、控制炎癥、修復損害胃腸黏膜、增強機體免疫等功能。另有動物實驗表明[23]，烏梅丸可通過調節腸道菌群、修復盲腸組織、升高腸黏膜sIgA 和MUC2水平多條途徑來恢復AAD大鼠腸黏膜屏障功能，可有效改善AAD大鼠腹瀉程度，對AAD大鼠具有治療作用。臨床已有使用烏梅丸治療抗生素相關性腹瀉的成功醫案報道[24,25]，廈門市中醫院采取烏梅丸治療ICU中寒熱錯雜型AAD患者也取得了良好的效果，不論在腹瀉次數、腸鳴音、大便量及性狀等方面均較對照組明顯改善，治療總體有效率也明顯高于對照組，顯示出了中西醫結合治療的優勢。

綜上所述，本研究顯示烏梅丸治療寒熱錯雜的AAD具有良好的臨床效果，證明在AAD方面，中醫藥具有其獨特的優勢，烏梅丸治療寒熱錯雜的AAD值得臨床推廣，而中西醫聯合治療方案也將是未來醫學發展的方向。