中藥外治糖尿病周圍神經病變的數據挖掘分析

田 琴 楊正春

糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，以遠端對稱性神經病變最具代表性，臨床主要表現為雙側遠端對稱性肢體麻木、疼痛、感覺異常等，是糖尿病足發病的危險因素，因此早期的防治尤為重要[1]。中藥熏洗沐足法作為中醫傳統外治法之一，通過藥液接觸和熱氣熏蒸直接作用于下肢皮膚，使得玄府開通、氣血運行暢達，起到舒經活絡、活血止痛的作用，從而改善患者臨床癥狀[2,3]。此方具有安全性高、簡便易行、不良作用少等特點，是輔助治療糖尿病周圍神經病變的重要手段[4]。

1 資料與方法

1.1 一般資料以“糖尿病周圍神經病變”及“熏洗”“足浴”“浴足”“外洗”“泡洗”為主題詞，分別檢索中國知識基礎設施工程(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(Wanfang Data)、中文科技期刊數據庫(VIP)，檢索日期為建庫至2021年6月30日。

1.2 納入與排除標準納入標準：所選文獻均為臨床隨機對照研究；研究對象明確診斷為糖尿病周圍神經病變；對照組及治療組均予控制血糖、營養神經等基礎治療，治療組中醫治療方法僅以中藥局部熏洗為主；中藥處方藥物組成完整，且治療效果確切；同一文獻中不同證型的中藥處方分別記錄，重復發表的文獻，選取數據較為全面的1篇。排除標準：動物實驗研究類、綜述類、學位論文、醫案報道類文獻。

1.3 數據庫的建立與規范化將符合標準的文獻整理錄入Excel表中建立數據庫，錄入內容包括文獻名、作者及單位、發表時間、中藥處方、觀察指標等，將數據庫中的藥物進行規范，如七葉一枝花統一為重樓，制沒藥統一為沒藥。

1.4 數據分析利用Excel數據透視表對錄入處方中藥物頻次進行統計；利用IBM SPSS Modeler 18.0繪制復雜網絡圖，對藥物進行關聯規則分析；利用IBM SPSS Statistics 21.0對高頻藥物(頻數≥20)進行系統聚類分析。

2 結果

本研究共檢索到文獻3184篇，刪除重復文獻、閱讀文獻摘要及全文后，篩選出符合標準的文獻共138篇，涉及方劑140首。

2.1 藥物頻次分析納入的140首方劑共涉及中藥193味，累計中藥共1329味，其中用藥頻次≥20的中藥共22味，按照頻次由高到低排序的藥物頻次分布。見表1。

表1 高頻藥物頻次分布

2.2 藥物關聯規則分析利用IBM SPSS Moderler 18.0進行Apriori關聯規則分析，設置最低條件支持度為10%，最小規則置信度為80%，最大前項數為2，得到關聯規則共32條，按照支持度百分比由高到低排序前10條見表2。利用IBM SPSS Moderler 18.0繪制藥物復雜網絡圖，設置弱鏈上限為15，強鏈下限為35，鏈接大小顯示強/正常/弱類別，得到的復雜網絡圖見圖1。

表2 藥物關聯規則分析

圖1 藥物復雜網絡圖

2.3 高頻藥物系統聚類分析利用IBM SPSS Statistics 21.0對高頻藥物(頻數≥20)進行系統聚類分析，設置聚類方法為組間聯接，度量標準區間為Pearson相關性，繪制得到統計分析圖。見圖2。

圖2 高頻藥物系統聚類分析

3 討論

糖尿病周圍神經病變屬于中醫學“消渴病痹證”范疇，中醫學認為[5-7]，消渴后期的主要病機當屬陰虛為本、燥熱為標，加之久病入絡、耗傷氣血，致臟腑、陰陽虛損，進而導致瘀、痰等病理產物阻滯脈絡，肌膚、肌肉失于濡養或血脈閉塞而出現肢體遠端麻木、涼感、疼痛等不適。故此病多屬本虛標實、虛實夾雜之證，氣血陰陽虛損為本，瘀血、痰濁、濕邪為標[8,9]。

藥物頻次分析結果表明，中藥外治法治療糖尿病周圍神經病變頻次排序前10位的中藥分別是紅花、桂枝、川芎、雞血藤、透骨草、當歸、黃芪、艾葉、赤芍、沒藥、伸筋草。其中紅花、川芎、雞血藤、當歸、赤芍、沒藥等均有活血祛瘀、通絡止痛之效，說明化瘀通絡法是外治法治療糖尿病周圍神經病變的核心法則，這與龐國明等[10]、王藝霖[11]認為“瘀血為貫穿消渴病痹證的主要病理因素”的觀點相符。當歸、赤芍等均有清熱功效，桂枝、艾葉、黃芪均屬溫通類藥物，臨床可加用治療糖尿病周圍神經病變不同證型[12]。并且黃芪、桂枝、赤芍均為黃芪桂枝五物湯之藥物組成，《金匱要略》載：“血痹陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”。方中黃芪甘溫益氣，倍生姜助桂枝通陽行痹，芍藥和營理血，生姜、大棗調和營衛，諸藥相合，溫、補、通、調并用，共奏益氣通陽、和營行痹之效。而現代醫學研究則表明黃芪桂枝五物湯單味藥及復方均可通過調整多種信號通路、調節生物活性因子、作用于多個靶點等來改善患者下肢癥狀[13,14]，臨床也將此方作為治療糖尿病周圍神經病變的基礎方。《滇南本草》中記載透骨草可外洗用于治療筋骨肌肉疼痛，原文言：“其根、梗，洗風寒濕痹，筋骨疼痛，暖筋透骨，熬水洗之”。伸筋草亦有除濕消腫、舒筋活絡的功效。此外，糖尿病周圍神經病變伴有不同程度氣血陰陽虛衰[15,16]，而雞血藤、當歸補血調經，黃芪補氣升陽、生津養血、化瘀通絡的同時還兼具補益的作用。

關聯規則分析結果顯示，關聯規則按支持度百分比由高到低排序前10位分別是：紅花-艾葉、紅花-當歸-桂枝、紅花-黃芪-桂枝、紅花-桃仁、桂枝-細辛、沒藥-乳香、紅花-赤芍-桂枝、紅花-花椒、沒藥-乳香-紅花、紅花-桃仁-桂枝。關聯性最強的藥物組合為紅花-艾葉，《長沙藥解》言紅花：“味辛，入足厥陰肝經，專行血瘀”。《雷公炮制藥性解》：“艾葉溫能令肝脾疏暢，而無壅瘀之患。夫人之一身，惟茲氣血兩端，今土木既調，則營衛和而百病自卻矣”。兩者配伍既可溫經通絡，又能調暢肝脾，濡養形體官竅。紅花-當歸-桂枝、桂枝-細辛、紅花及赤芍-桂枝等可見于當歸四逆湯，此方出自《傷寒雜病論》：“手足厥寒，脈細欲絕者，當歸四逆湯主之”。手足厥寒與脈細欲絕并見，是血虛寒凝經脈，氣血運行不暢，四肢失于溫養所致，故方中當歸補肝養血以行血，配以芍藥益營養血。桂枝、細辛溫經散寒以通陽，通草入血分而通行血脈，炙甘草、大棗補中益氣以生血。諸藥合用，養血通脈、溫經散寒，是臨床治療血虛寒凝證的首選方劑[17, 18]。原方中有通草而無紅花，然紅花味辛、性溫，亦可活血通經、祛瘀止痛。桃仁-紅花見于血府逐瘀湯、桃紅四物湯、桃仁紅花煎，與乳香-沒藥均為活血化瘀、祛瘀止痛的經典藥對。

聚類分析得到5組聚類方。第1類為乳香、沒藥，根據關聯規則分析亦具有強關聯性，《雷公炮制藥性解》注：“乳香辛香發散，于十二經絡無所不入”“沒藥與乳香同功，大抵血滯則氣壅瘀，氣壅瘀則經絡滿急，故痛且腫，得沒藥以宣通氣血，宜其治也”。兩者相伍，加強活血止痛、消腫生肌之功。第2類當歸、川芎、赤芍、桃仁、地龍，當歸補血、活血通絡而不傷血，川芎、赤芍、桃仁助當歸活血祛瘀，地龍通經活絡，力專善走，并引諸藥力直達絡中，配以溫通辛散之解表藥桂枝、細辛，為行氣活血通絡類。第3類為紅花、花椒、艾葉，紅花-艾葉為本研究得出關聯性最強的藥物組合，《神農本草經》載花椒：“溫中，逐骨節皮膚死肌，寒濕痹痛”，此類為溫經通絡、活血祛瘀類。第4類為雞血藤、黃芪、牛膝，除活血通經外，雞血藤補血，黃芪補氣、生津養血，牛膝補肝腎、強筋骨，為補虛活血類。第5類為丹參、威靈仙、蘇木、木瓜、透骨草、伸筋草、桑枝，為祛風除濕、活血通絡類。

綜上，本研究采用數據挖掘的研究方法對中藥外洗治療糖尿病周圍神經病變的用藥規律進行較為全面、客觀地分析與總結，得出糖尿病周圍神經病變外治應以活血化瘀、舒筋通絡為主，輔以行氣、解肌、溫里、清熱、補益、祛風除濕，與糖尿病周圍神經病變病機基本相符，為新藥開發提供一定的參考。