健脾方治療非酒精性脂肪性肝病的Meta分析*

趙冬梅 白鳳媛 孫 濤 徐秋玲△ 劉 濤※

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與遺傳易感和胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)關系密切的代謝性肝損傷，包括非酒精性單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌[1]。NAFLD已成為全球最常見的慢性肝病，普通成人NAFLD的患病率高達25%[2]。而且隨著人民生活水平逐漸提高，NAFLD 的發病率明顯上升[3]。NAFLD 也是增加2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病(CVD)和慢性腎病易感性的危險因素[4]。目前，NAFLD藥物研究主要包括調節代謝、抗氧化應激和炎癥、調節腸道微生態、抗肝纖維化等[5]，療效尚未明確。生活方式干預是治療NAFLD最安全的方式[6]。中醫藥治療NAFLD安全且有效，健脾方是治療NAFLD的重要方，參苓白術散[7]、苓桂術甘湯[8]等治療 NAFLD 具有良好的臨床療效。健脾方治療NAFLD報道的日漸增多，本文利用Meta分析法客觀評價健脾方治療NAFLD的療效。

1 方法

1.1 文獻檢索策略在CNKI、WanFang、VIP數據庫檢索中文文獻，檢索詞：健脾or 運脾or補脾 and 祛濕 or 化濕 or 利濕 or 化痰or化濁 and 非酒精性脂肪性肝炎 or NAFLD、隨機對照。在PubMed數據庫檢索外文文獻，檢索詞：“invigorating spleen” or “Activating Spleen” or “Strengthening Spleen” and “resovling dampness” or “eliminating dampness” or “Resolving Phlegm” or“removing dampness” or“Eliminate Turbidity” and “Nonalcoholic fatty liver disease” or “NaFLD”“RCT”，所有數據庫的檢索時間：從建庫至今。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準納入文獻需符合以下標準：①診斷標準：2006 年 2月修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[9]；②隨機對照試驗，是否盲法不受限制；③干預措施：試驗組采用健脾方治療，對照組采用西藥組或中西藥治療。

1.2.2 排除標準①非RCT研究；②動物實驗、會議、個人經驗及綜述類文獻；③中英文以外的文獻；④自身前后對照研究；⑤重復發表以及數據存在可疑的研究。

1.3 文獻篩選及數據提取由2名研究員根據納入標準和排除標準分別篩選文獻，提取并整理相關數據，并交叉核對，遇有分歧或疑問之處通過協商解決。提取的數據包括：① 研究設計概況，包括基本信息(題目、作者、發表時間、樣本數)和基線特征(年齡、性別)以及干預措施的方法和療程、結局指標(包括臨床有效率、ALT、AST、TC、TG、B超)等；②依據Cochrane系統評價員手冊5.1版對納入研究的文獻評估偏倚風險，包括分配隱藏、盲法、隨機序列的產生、數據的完整性和選擇性報道研究結果等。

1.4 統計學方法本研究采用的統計學分析軟件為 Rev Man 5.3。采用卡方檢驗進行各研究的異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型，當P<0.1，I2>50%時，選擇隨機效應模型。計量資料和計數資料采用WMD、OR或RR分析統計量，用95%CI表示。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選情況及納入研究的基本信息初始檢索文獻1231篇，刪除重復文獻628篇。進一步閱讀標題、摘要及全文后，刪除不合標準的文獻592篇，最終納入11項研究[10-20]，具體流程見圖1。納入文獻的基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本信息

2.2 文獻偏倚風險的評估11篇文獻[10-20]均詳細描述了研究對象基線資料如性別、年齡、男女構成比例等方面的比較。偏倚風險：11篇文獻[10-20]均提及了隨機分組，但只有7篇提及詳細分組方法，3篇[14, 16, 17]采用B超分度分層，3篇[12, 13, 18]采用隨機數字表法分組，1篇[20]采用奇偶數字表法分組。11篇文獻均未提及是否采用分配隱藏、盲法等。偏倚風險評估見圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風險

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床有效率10篇文獻[10-18, 20]報告了臨床有效率，異質性檢驗(χ2=5.35，P=0.80，I2=0%)提示納入文獻無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示健脾方在提高臨床有效率方面優于對照組，2者差異存在統計學意義(OR=3.58，CI：2.38～5.39，P<0.00001)。見圖3。

圖3 臨床有效率Meta分析

2.3.2 肝功能改變11篇文獻[10-20]報告了ALT，各研究間存在異質性(χ2=20.98，P=0.02，I2=52%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示健脾方較對照組更能降低ALT水平，2者差異存在統計學意義(MD=-3.27，CI：-5.95～-0.59，P<0.05)。見圖4。10篇文獻[10, 12-20]報告了AST，各研究間存在異質性(χ2=51.50，P<0.00001，I2=83%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示健脾方較對照組在降低AST水平上更具優勢，2者差異存在統計學意義(MD=-3.23，CI：-6.11～-0.35，P<0.05)。見圖5。

圖4 ALT水平比較Meta分析

圖5 AST水平比較Meta分析

2.3.3 血脂改變9篇文獻[10-12, 14-19]報告了TC，各研究間存在異質性(χ2=34.47，P<0.0001，I2=77%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示健脾方在降低TC水平方面優于對照組，2者差異存在統計學意義(MD=-0.61，CI：-0.94～-0.28，P<0.001)。見圖6。10篇文獻[10-19]報告了TG，各研究間存在異質性(χ2=38.61，P<0.0001，I2=77%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示健脾方在降低TG水平方面優于對照組，2者差異存在統計學意義(MD=-0.37，CI：-0.59～-0.16，P<0.001)。見圖7。

圖6 TC水平比較Meta分析

圖7 TG水平比較Meta分析

2.3.4 B超改變Meta分析2篇文獻[14, 18]報告了B超改變情況，各研究間異質性較小(χ2=1.01，P=0.31，I2=1%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示健脾方在改善B超方面優于對照組，2者差異存在統計學意義(MD=3.06，CI：1.35～6.91，P<0.05)。見圖8。

圖8 B超改善情況Meta分析

3 討論

《素問·經脈別論》：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精”。脾主運化功能的主要表達形式之一是布達精微物質。三酰甘油作為精微物質之一，它的代謝轉運與脾的關系密切，脾虛失運，則肝內脂質向外轉運的功能下降，久之便會形成肝臟的脂質沉積。所以健脾法是治療NAFLD的重要法則，臨床研究表明，健脾方對NAFLD具有明顯的療效。本研究通過Meta分析的方法，對健脾方治療NAFLD的臨床療效進行評價。

結果表明健脾方在治療NAFLD患者臨床有效率、肝功能、血脂和B超等方面均優于西藥。在安全性方面，納入文獻中僅有3篇[14, 16, 17]報告了不良反應，且癥狀較輕，并可自行緩解。綜上，健脾方在治療NAFLD的療效及安全性上有一定優勢。本研究對收集到的健脾方治療NAFLD的RCT研究結果進行Meta分析，克服了研究結果不完全一致、單個實驗樣本量較小的局限，提高了統計效率，為臨床實踐和決策提供了可靠證據。但是，本研究也存在不足：①納入的11項RCT樣本量小，在多中心、大樣本研究方面存在不足，質量不高，導致結果發生偏倚幾率增加、誤差增大；②對隨機序列的產生及實施偏倚的描述不足，11篇文獻[10-20]均提及了隨機分組，但只有7篇提及詳細分組方法，3篇[14, 16, 17]采用B超分度分層、3篇[12, 13, 18]采用隨機數字表法分組、1篇[20]采用奇偶數字表法分組；③分配隱藏和盲法使用不明，11篇文獻均未提及是否采用分配隱藏、盲法等，導致納入的文獻質量較低。

在今后的研究中，有必要開展更多高質量的多中心、大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，對健脾方治療NAFLD的療效及安全性進行更系統地評價。