益氣養陰法聯合信迪利單抗注射液及化療治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察

李 祥 崔艷紅 姚中平 李 琴

肺癌是世界上癌癥相關死亡的主要原因[1]，其發病率和病死率均呈上升趨勢，非小細胞肺癌占肺癌總數的85%[2]。晚期非小細胞肺癌的治療主要方法為化療、靶向治療，在一定程度上可縮小腫瘤，延長患者生命，但仍然存在不良作用較大，容易出現耐藥等諸多臨床問題。PD-1單抗的問世極大地延長了肺癌患者的生存率[3,4]，PD-1單抗通過激活T淋巴細胞對腫瘤細胞的反應，增強其殺傷腫瘤細胞的功能[5,6]，這與中醫治療疾病的“治病求本”“正氣存內，邪不可干”的理念相一致。中醫理論認為肺癌的病機主要為：痰阻肺絡、痰濕蘊肺、陰虛內熱、氣陰兩虛。且患者久病多有陰精耗傷導致氣陰兩虛，其治療主要以益氣養陰為主。本研究主要通過觀察益氣養陰法聯合PD-1單抗及化療對晚期非小細胞肺癌的療效和安全性，為中醫藥扶正抗癌思想與免疫治療結合治療腫瘤提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過選取2020年6月—2021年5月于廣州中藥大學金沙洲醫院住院治療的晚期腫瘤患者95例，按隨機數字表法分為試驗組和對照組，試驗組48例，對照組47例，最終對照組脫落4例，可計入統計43例，試驗組無脫落病例。所有患者均經病理診斷為非小細胞肺癌，均存在遠處轉移，診斷為IV期腫瘤。其中肺腺癌49例，鱗癌42例；男性63例，女性28例；年齡42～82歲，中位年齡(62±8.83)歲。組間資料相比，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入標準所有患者均經病理確診為非小細胞肺癌，且具有遠處臟器轉移；具有通過影像學(CT或MRI)可評估的病灶；ECOG(美國東部腫瘤協作組)評分≤2分；中醫辨證符合氣陰兩虛證：乏力、氣短、咳聲、面色無華、自汗或盜汗，舌紅、苔少而干，脈細弱；簽署知情同意書。

1.3 排除標準預計生存期不超過3個月；合并嚴重心腦疾病、肝腎功能不全等可能影響抗腫瘤治療的疾病；不接受中醫藥治療。

1.4 方法對照組患者均給予最佳化療方案，聯合信迪利單抗注射液200 mg，加入100 ml氯化鈉注射液靜滴60 min，每21 d為一個周期，每2個周期進行影像學檢查，進行療效評價，直至病情進展或出現不可耐受毒副反應。試驗組在對照組基礎上以益氣養陰為基礎大法，沙參麥冬湯為基礎方劑辨證論治給予中藥治療。具體方劑為北沙參 15 g，玉竹15 g，甘草9 g，桑葉15 g，麥冬20 g，白扁豆10 g，天花粉15 g。水煎服，每周期化療開始當天開始口服，連續口服14 d。隨癥加減用藥。

1.5 觀察指標主要觀察指標：2組患者無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)；次要觀察指標：2組患者的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、中醫證候積分及2組不良反應發生率。

1.6 療效評價標準療效評價參考實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)[7]，完全緩解(CR)：治療后所有可測量的靶病灶均消失；部分緩解(PR)：治療后所有可測量的靶病灶最大直徑同垂直徑乘積較前減小≥50%；穩定(SD)：治療后所有可測量的靶病灶最大直徑同垂直徑乘積較前減小<50%，或增大≤25%；進展(PD)：經過治療后所有可測量的靶病灶最大直徑同垂直徑乘積較前增大>25%，或出現新病灶。ORR=(CR+PR)/總例數×100%，DCR=(CR+PR+SD)/總例數×100%。中醫證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中氣陰兩虛證癥狀量化分級表中所示標準賦分，觀察咳嗽、痰血、氣急、胸痛、胸悶、神疲乏力、自汗盜汗7個癥狀，對癥狀輕、中、重分別賦1、2、3分，最終計算總分，2個周期后對比前后得分。不良反應根據化療藥物毒副反應分級標準(NCI-CTCAE 4.0 版) 進行分級，2個周期后對比2組不良反應發生情況。

1.7 隨訪及生存分析采用電話隨訪方式，末次隨訪時間為2021年5月1日。PFS是指患者接受該方案治療時至疾病進展的間隔時間；OS是指從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間(失訪患者為最后1次隨訪時間；研究結束時仍然存活患者，為隨訪結束日)。

1.8 統計學方法采用 SPSS 24.0 統計軟件進行統計分析，計數資料用率表示，采用卡方檢驗，生存情況分析采用 Kaplan-Meier 法進行描述，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存分析截至2021年5月1日，對照組共有37位患者出現PFS事件，中位PFS為110 d(95%CI:0.57～1.41)；試驗組39例患者出現PFS時間，中位PFS為122 d(95%CI:0.71～1.73)；2組間比較P=0.19，差異無統計學意義。見圖1。對照組共27位患者出現OS事件，中位OS為196 d(95%CI:0.49～1.37)，試驗組共31位患者出現OS事件，中位OS為238.5 d(95%CI:0.72～2.03)，P=0.66，差異無統計學意義。見圖2。

圖1 PFS事件

圖2 OS事件

2.2 臨床療效2個周期后，試驗組ORR、DCR均高于對照組。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 (例，%)

2.3 中醫證候積分對照組治療后中醫證候積分大于治療前積分，差值為(1.67±2.68)分；試驗組治療后中醫證候積分小于治療前積分，差值為(-0.23±2.49)分，2組差值比較P<0.001，差異具有統計學意義。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫證候積分比較 (分，

2.4 不良反應試驗組血紅蛋白降低、白細胞減少、惡心嘔吐、食欲減退的發生率均低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。試驗組血小板降低發生率低于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)；試驗組皮疹發生率略高于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應發生率比較 (例，%)

3 討論

中醫理論中免疫的主要表現為“正氣”[9]，這與現代醫學應用免疫藥物治療殊途同歸[10]。PD-1單抗主要通過提高患者免疫功能殺傷腫瘤細胞。沙參麥冬湯通過清養肺胃，養陰生津進而達到陰陽平衡狀態，輔助正氣之效，進一步控制腫瘤生長，兩者具有異曲同工之妙。沙參麥冬湯出自《溫病條辨》，方中以沙參、麥冬主治燥傷肺胃陰津，為君藥；玉竹潤燥，天花粉清熱生津，是為臣藥；桑葉滋陰潤燥，白扁豆健脾和胃，同為佐藥；生甘草益氣和胃，是為使藥。諸藥合用，則有益氣生津，扶正祛邪之效。

晚期肺癌以全身治療為主，相對以往單純應用化療，免疫治療及靶向治療在肺癌中的應用顯著延長患者生存時間[11-14]。但化療帶來的骨髓抑制、惡心嘔吐、食欲減退等不良反應仍然是臨床影響患者治療的重要原因，可能會導致治療推遲、甚至終止治療，降低患者的生活質量。肺癌歸屬于 “痞癖”“肺積”范疇，其發病主要為正氣虧虛，邪毒入侵，積聚于肺。肺為嬌臟，易為燥邪所傷，容易出現氣陰虧損，陰津耗傷的癥狀；加之化療屬熱毒之性，殺傷腫瘤細胞同時損傷正常細胞，進一步導致氣陰虧損。治療以扶正祛邪為主，益氣養陰為其扶正的重要方法。

本研究通過信迪利單抗聯合化療，聯合或不聯合沙參麥冬湯做對比。對照組失訪率高于試驗組，試驗組中位OS及中位PFS均較對照組延長，但組間對比差異無統計學意義。患者2個周期后療效評價，試驗組ORR及DCR均高于對照組，組間對比差異具有統計學意義；試驗組中醫證候積分較治療前降低，2組治療前后差值對比差異具有統計學意義；試驗組不良反應發生率低于對照組，差異具有統計學意義。提示益氣養陰法可能增強化療及免疫治療在肺癌中的療效。許諾等[15]研究結果表明，沙參麥冬湯可調節肺癌患者的免疫功能，可提高血清 CD3+、CD4+水平，降低血清 CD8+水平。目前尚無沙參麥冬湯與免疫治療聯合的臨床相關研究。有基礎試驗證實益氣養陰解毒方及其聯合抗 CTLA-4 單抗均可抑制肺癌小鼠模型腫瘤的生長，小鼠生存時間也得以延長，兩者聯合用藥優于單獨用藥[16]，該項基礎試驗支持本研究的臨床結論。

該研究存在不足之處：①該研究為非雙盲試驗，結論可能存在一定偏倚；②研究樣本偏少，可能對試驗結果有一定影響；③因患者既往治療不同，入組所選擇的化療方案不同，可能導致患者臨床反應存在差異。

4 結論

綜上所述，益氣養陰法聯合信迪利單抗注射液及化療可提高晚期肺癌患者療效，同時可降低化療相關不良反應。