先兆流產或先兆早產患者應用硫酸鎂注射液的不良反應預測模型

羅 琪，徐 喆，楊 歡，汪 洋

(馬鞍山市婦幼保健院 藥劑科，安徽 馬鞍山243000)

先兆流產和先兆早產均是影響妊娠結局的不利因素，臨床上應根據宮內胎兒發育情況選擇合適的保胎或者引產時機，保證母嬰健康[1]。導致先兆流產和早產的臨床因素較多，如高齡產婦、妊娠合并癥、輔助生殖及部分不明原因，積極、有效的對癥治療是首要原則[2]。硫酸鎂注射液是應用較廣泛的解痙藥物，對快速抑制無效宮縮、減輕疼痛、延長胎兒宮內發育時間以及為臨床醫生爭取寶貴時間等具有十分重要的意義[3]。但是，臨床觀察發現[4-5]，硫酸鎂注射液應用不當會產生嚴重的藥品不良反應(ADR)，且硫酸鎂注射液的個體間反應差異性也較大，給臨床安全用藥增加了不少難度。妊娠期用藥因同時需考慮母嬰二人的安全性而顯得尤為復雜，用藥情況不僅會影響母親生命健康，對胚胎、胎兒甚至新生兒的健康以及生長發育造成明顯的影響[6]。因此，臨床藥師和醫護人員作為與產婦接觸最密切的工作人員，應該在用藥同時嚴密監測產婦的不適反應，準確評估ADR以及嚴重程度，遵循上報制度，并同時進行恰當的對癥處理，保證母嬰生命安全[7]。基于此，該研究通過構建先兆流產和先兆早產患者應用硫酸鎂注射液的不良反應預測模型，指導臨床藥師和醫生早期評估用藥風險，提高用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 對象資料采用臨床病例回顧性分析的方法，總結2017年1月至2021年7月診斷為先兆流產或者先兆早產的患者共920例，納入標準：①符合先兆流產或者先兆早產的診斷標準；②在馬鞍山市婦幼保健院建立完整的圍保檔案；③應用硫酸鎂注射液，遵循用藥原則和用藥劑量；④該研究符合赫爾辛基宣言和醫學倫理要求。排除標準：合并其他疾病不適合應用硫酸鎂注射液。

1.2 方法根據美國食品藥品監督管理局(FDA)關于ADR定義[8]，上報至國家藥品不良反應監測網的50例病例作為ADR組，另外870例作為無ADR組，比較ADR組與無ADR組患者的臨床資料，主要包括妊娠年齡和孕周、體質指數、產婦類型(初產婦、經產婦)、流產史、妊娠合并癥(甲狀腺功能異常、高血壓、糖尿病等)、藥物劑量、護士工作經驗(年)。硫酸鎂注射液均由天津金耀藥業有限公司生產，國藥準字H12020994，規格是10 ml:2.5 g。用藥方法參照藥品說明書。

基于本院的患者用藥不良反應管理條例要求，臨床藥師或者醫護人員一旦觀察到ADR后應立即上報至國家藥品不良反應監測數據庫，參考《WHO藥品不良反應術語集》ADR主要表現[9]有胃腸系統不良反應(便秘、惡心、反酸、腹瀉、嘔吐等)，中樞及外周神經系統不良反應(頭痛、頭暈、四肢麻木、顫抖等)，還有心悸、胸悶、視物模糊、乏力、四肢酸脹等。應注意上述癥狀的發生時間以及持續時間與用藥的相關性，停藥后是否明顯緩解。

1.3 ADR預測模型Logistic回歸模型可用于分析、預測疾病發生或死亡與臨床病理因素間的數量關系，其建立的回歸方程能很好的解釋變量間的聯系；但若考慮的因素較多，需先按照事先規定的檢驗水準：α=0.05，變量進入模型概率α入≤0.05，剔除概率α出≥0.10，進而排除無統計學意義的變量，以保證模型相對較優。本研究基于多因素Logistic回歸分析篩選出的ADR危險因素，將ADR的所有影響指標作為自變量，ADR結果作為因變量，可擬合logistic回歸模型，計算出模型預測概率。同時將預測概率作為ROC曲線的檢驗變量，ADR作為狀態變量，進一步繪制ROC曲線，進而得到曲線下面積(AUC值)、靈敏度與特異度，分析多指標聯合診斷的價值。

1.4 統計學處理采用SPSS23.0統計軟件對計量資料(均數±標準差)組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料[例數(%)]比較用χ2檢驗；多因素Logistic回歸分析篩選危險因素采用逐步后退法；受試者工作曲線(ROC)P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ADR發生情況

920例孕婦共報道50例ADR，其中胃腸系統不良反應21例，中樞及外周神經系統不良反應15例，心悸、胸悶12例，乏力1例，視物模糊1例。主要于用藥后5 min-24 h發生，中位時間8.5 h；所有病例經相應處理后好轉或痊愈。

2.2 兩組臨床資料的比較

與無ADR組比較，ADR組患者孕周減少，流產史、藥物劑量增大，差異有統計學意義(P<0.05)；年齡、產婦類型、妊娠合并癥、體質指數、護士工作經驗比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料的比較

2.3 ADR的危險因素分析

將上述比較差異有統計學意義的臨床因素作為自變量，ADR作為應變量，納入多因素Logistic回歸分析，變量設置為：藥物劑量、流產史無=0，有=1。結果顯示，流產史和藥物劑量是ADR的獨立危險因素(P<0.05)，即有流產史、硫酸鎂注射液應用劑量增加，ADR的發生風險則明顯升高，見表2。

表2 ADR的危險因素分析

2.4 ADR預測模型的構建及診斷效能

根據多因素Logistic回歸分析篩選的主要危險因素及對應的權重賦值，建立ADR預測模型Y=-4.914+0.658×流產+0.276×藥物劑量。以流產與藥物劑量兩個主要危險因素生成的新變量預測概率為檢驗變量，繪制ROC曲線，以ROC顯示，模型評分預測ADR的AUC值為0.678，95%CI=0.598-0.758，P值<0.001；截點值為0.103(預測概率)，即模型預測概率=0.103為最佳臨界點，其預測敏感性42.0%，特異性84.8%，見圖1。

2.5 ADR預測模型的構建及診斷效能

根據多因素Logistic回歸分析篩選的主要危險因素及對應的權重賦值，建立ADR預測模型Y=-4.914+0.658×流產+0.276×藥物劑量。以流產與藥物劑量兩個主要危險因素生成的新變量預測概率為檢驗變量，繪制ROC曲線，以ROC顯示，模型評分預測ADR的AUC值為0.678，95%CI=0.598-0.758，P值<0.001；截點值為0.103(預測概率)，即模型預測概率=0.103為最佳臨界點，其預測敏感性42.0%，特異性84.8%，見圖1。

圖1 ADR預測模型的ROC曲線

3 討論

隨著計劃生育政策的放開，高齡孕婦及妊娠期合并癥患者顯著增加，孕婦整體用藥率及不良反應發生率也隨之上升。臨床試驗對孕婦用藥研究資料較少，故應加強監護，一旦發生用藥不適立即采取相應措施并及時上報，促進對此類特殊人群的科學、合理用藥[10]。

本研究結果顯示，先兆流產和先兆早產患者應用硫酸鎂注射液的ADR發生率為5.43%(50/920)，臨床藥師和醫護人員應重視孕婦的用藥監管，對ADR持有高度敏感性，準確判斷ADR的發生和評估嚴重程度[11]。硫酸鎂為鈣離子通道阻滯劑，通過拮抗子宮平滑肌細胞，抑制鈣離子內流，舒張子宮平滑肌，進而達到抑制宮縮的目的[12]。但是硫酸鎂劑量控制不當，或者使用時間過長，有可能引起鎂中毒、乏力等副作用[13]。大量應用硫酸鎂或引起惡心、嘔吐、頭暈、心慌和胃腸道反應[14]。除了藥物劑量，流產史也是發生不良反應的危險因素。有研究表明[15]妊高征與流產史存在顯著相關性，Ling 和 Duff[16]研究得出，既往有過自然流產史的婦女，既往流產次數增加，再次發生流產的幾率也會增高。流產史患者常常多次使用硫酸鎂抑制宮縮，更易引起中毒[17]。硫酸鎂注射液為靜脈制劑，靜脈給藥生物利用度高，起效快，臨床上廣泛采用[18]，但靜脈滴注或注射用藥也易產生多種不良反應[19]。部分注射液刺激性較強，漏出液可引起嚴重的靜脈炎及周圍組織壞死[20]；異物分子顆粒或空氣靜脈注入可引起急性栓塞性并發癥[21]；藥物快速進入血液，易發生多種不良反應，如過敏、中毒[22]；輸液速度太快可引起循環超載，出現急性心衰、肺水腫等嚴重表現[23]；靜脈給藥不當還可使原發病情加重。因此，在保證治療效果的前提下，應盡量遵循“能口服不肌注，能肌注不靜脈的原則”[24]。

本研究通過多因素Logistic回歸分析顯示，流產史和藥物劑量是ADR的獨立危險因素(P<0.05)。能夠指導臨床藥師和醫護人員對高風險孕婦提高用藥謹慎度，提前做好預防或搶救措施。本研究50例ADR中以胃腸系統不良反應、中樞及外周神經系統不良反應、心悸、胸悶居多。該類不良反應癥狀較易被識別，但也有一些癥狀可能比較隱匿，需借助檢驗等手段進行鑒別。

綜上所述，通過構建先兆流產或者先兆早產患者應用硫酸鎂注射液的不良反應預測模型能夠更好指導臨床藥師和醫生早期評估用藥風險，提高用藥安全性，有較好的應用推廣價值。臨床醫生需制訂最優的個體化藥物方案，選擇安全性和有效性更強的藥物，兼顧孕婦和胎兒的雙重安全，減少ADR的發生率。