血漿生長分化因子15在帕金森中的診斷價值及與臨床分期的相關性研究

楊明剛,徐傳英,吳 晗,李 震,崔桂云

(徐州醫科大學附屬醫院 神經內科,江蘇 徐州221006)

目前帕金森病的診斷主要依靠臨床表現，而即使嚴格按中國帕金森病診斷標準(2016版)，仍有較高的誤診率[1]。目前相關輔助檢查如：間碘芐胍(metaiodoenzylguanidine,MIBG)、單光子發射計算機斷層成像術(Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT)、腦脊液中α-突觸核蛋白(α-synuclein)、DJ-1蛋白等檢測過程復雜且基層醫院均不具備條件。因此尋找簡單、有效的血液標志物協助帕金森的診斷是目前很多學者追求的目標[2-3]。本研究旨在通過ELISA法檢測血漿中血漿生長分化因子15(Growth differentiation factor 15，GDF-15)濃度在帕金森(Parkinson’s disease，PD)患者及健康人群中的水平，探討上述標記物水平是否與PD患者存在相關性，且在不同分期的PD患者是否存在差異性，為PD患者的診斷提供輔助手段，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年10月至2021年6月期間徐州醫科大學附屬醫院的60例PD患者作為研究組，另外選擇于徐州醫科大學附屬醫院體檢中心進行體檢的100例健康者作為對照組。2組基礎資料見表1所示。由表1所示數據可知，2組在性別、年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史方面的差異均無統計學意義(P均>0.05)。

表1 2組基礎資料比較

1.2 納入及排除標準入選標準：①均符合《中國帕金森病的診斷標準(2016版)》推薦的PD診斷標準；②年齡在60-80歲之間；③可在醫護人員指導下理解完成本研究相關量表的評估；④患者或家屬知情，自愿簽署同意書。排除標準：①腦外傷、藥物等因素引發的繼發性PD；②合并冠心病、房顫、心功能不全患者；③失語、譫妄、精神障礙等影響認知功能的疾?。虎芎喜⒏哐獕骸⑻悄虿?、肺部疾?。虎菁薄⒙匝装Y，腫瘤；⑥慢性腎臟疾病。

1.3 血漿GDF-15水平檢測方法對照組與研究組入選對象于清晨空腹狀態下抽取靜脈血5.0 ml，以2 500 rpm轉速下離心15 min，將上層血漿加以收集，并置于-80℃溫度條件下進行保存、待測。GDF-15水平采用酶聯免疫吸附法進行測定分析。

1.4 病情嚴重程度評估采用Hoehn- Yahr分期方法對患者病情嚴重程度進行評價[4]，其中輕度為H-Y分期Ⅰ-Ⅱ期，中度為H-Y分期Ⅲ期，重度為Ⅳ-Ⅴ期。

1.5 兩大評價量表(1)簡易智能精神狀態檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)[5]對患者總體認知功能加以評價，滿分為30分。MMSE量表評分越高，患者認知功能越佳。(2)蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[6]，主要是以MMSE量表為基礎，對輕度認知功能障礙者加以篩查，滿分為30分，分值越高，表明患者認知功能越佳。

2 結果

2.1 對照組與研究組血漿GDF-15水平對比研究組血漿GDF-15水平顯著高于對照組，且隨著病情的加重，患者血漿GDF-15水平顯著升高(P均<0.05)，見表2。

表2 對照組與研究組血漿GDF-15水平比較

2.2 對照組與研究組MMSE及MoCA評分對比研究組MMSE及MoCA評分顯著小于對照組，且隨著病情的加重，患者MMSE及MoCA評分顯著下降(P均<0.05)，見表3。

表3 對照組與研究組MMSE及MoCA評分比較分)

2.3 PD患者MMSE及MoCA評分與血漿GDF-15水平相關關系分析經相關性分析，PD患者MMSE及MoCA評分與血漿GDF-15水平呈負相關性(r值分別為-0.9165、-0.7645，P均<0.05)。見下圖1和2所示。

圖1 PD患者MMSE 評分與血漿GDF-15水平的相關性

圖2 PD患者MoCA評分與血漿GDF-15水平的相關性

3 討論

PD是目前全球第二大神經系統退行性疾病，臨床表現主要包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙，同時患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀[7]。據文獻報道，在新診斷的PD患者中有24%的患者存在認知功能障礙[8]。PD突出的病理改變是由多種原因(環境、遺傳、老化、免疫炎癥、氧化應激、線粒體功能紊亂等)導致的中腦黑質多巴胺(dopamine,DA)能神經元的變性死亡、紋狀體DA含量顯著性減少以及黑質殘存神經元胞質內出現嗜酸性包涵體，即路易小體(Lewy body)。

生長分化因子15(GDF-15)屬于轉化生長因子β超家族的一員。正常生理狀態下，GDF-15表達水平較低。而炎癥、損傷或氧化應激時，可通過P53等轉錄因子途徑，誘導GDF-15表達，從而發揮其抗炎、抗凋亡等效應。動物實驗證明，GDF-15對黑質紋狀體多巴胺能神經元具有保護作用[9]。既往研究證實：腦損傷以及腦血管相關疾病會誘使血漿GDF-15陽性表達率顯著升高[10]。唐蘊怡等[11]采用文獻綜述的方法，提出了帕金森的發病原理主要為膜離子通道受阻所致。而王昶穎[12]通過大鼠基礎實驗，得出了GDF-15具有調節大鼠小腦顆粒神經元膜離子通道表達的重要功能，其在大腦神經中樞系統中扮演十分重要的角色，恰好印證了上述研究結果。但是，目前臨床上尚需對GDF-15在神經系統中的重要作用的具體機制進一步研究。

在本研究中，研究組血漿GDF-15水平顯著高于對照組，且隨病情加重，水平不斷升高。這提示：GDF-15能夠對帕金森病情具有一定的促進作用，其機制可能為：GDFl5是一種重要的氧化應激損傷調節因子，主要在巨噬細胞表達[13-14]，當受到炎癥、損傷、氧化應激等因素刺激時，GDFl5表達升高。當PD發病時，在患者腦脊液及外周血中均有炎性因子的表達(如IL-1β、TNF-α、IL-2等)，均可以誘導GDFl5的表達[15-16]。鑒于GDFl5在動物PD模型中對多巴胺神經元的保護作用，我們推測在本實驗中PD患者血清GDFl5水平升高，可能是對炎癥反應的一種反饋作用，這與其他研究證實的GDFl5在中樞系統內是一種針對炎癥和損傷反應性增高的抗炎因子一致[17]。Jiang 等[18]研究顯示神經退行性疾病如阿爾茨海默病患者 GDF-15 水平高于正常對照組。從表2得知，研究組MMSE及MoCA評分低于觀察組，且隨病情的加重，認知功能不斷下降，其機制可能由于多巴胺在腦內參與前額葉皮層的認知功能調節，帕金森患者出現多巴胺的減少會導致前額葉功能紊亂，從而影響了患者的認知功能。

綜上所述，血漿GDF-15對PD具有一定的臨床診斷價值，其與H-Y分期呈正相關性，與神經功能評分呈負相關性，能夠為PD的臨床診療提供一定的依據。

作者簡介：楊明剛(1979-)，男，副主任醫師，研究生在讀，主要從事帕金森方向臨床和科研工作。