達格列凈對2 型糖尿病合并腔隙性腦梗死患者認知功能影響

王 雁， 仇 靖， 徐智佳， 劉曉娜， 陳少元

1.武警煙臺特勤療養中心 戰創傷康復科，山東 煙臺 264000；2.北部戰區總醫院 神經內科，遼寧 沈陽 110016；3.第三二三九七部隊醫院 神經內科，吉林 白城 137000

腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)是指由于腦小動脈閉塞導致的缺血性腦損傷，磁共振常表現為直徑約3 ~20 mm的彌散加權成像高信號病灶。 LI 的主要臨床表現形式為反復急性卒中，常伴有認知功能下降、情感障礙、步態不穩等神經系統癥狀[1]，是血管性認知功能障礙的主要原因。2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是除了年齡與高血壓之外，LI 發生發展的重要危險因素[2]。 血糖過高或者過低均會導致LI 合并認知功能障礙的風險增加，通過合理調控血糖可防治T2DM 患者的認知功能障礙[3-4]。 達格列凈作為最常見的鈉葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑，具有降糖作用，同時可保護T2DM 患者腎、心臟功能，已在臨床廣泛應用。 本研究旨在探討達格列凈對T2DM 合并LI 患者認知功能的影響。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月至2019 年12 月32397 部隊醫院收治的160 例T2DM 合并LI 患者為研究對象。 納入標準:符合?腦小血管病診治專家共識?中[1]LI 診斷標準；既往未應用過達格列凈以及其他SGLT2 抑制劑等。 排除標準:既往存在較重的精神性和心理疾??；認知和精神狀態量表評分資料不完整；患有惡性腫瘤、心功能不全、腎功能不全、肝硬化、血液系統疾病、嚴重泌尿系感染。 根據治療過程中是否應用達格列凈將其分為A 組(n ＝117)與B 組(n ＝43)。 A 組:男性49 例，女性68 例；年齡42 ~79 歲，平均年齡(57.98 ±11.17)歲。 B 組:男性17 例，女性26 例；年齡43 ~77 歲，平均年齡(55.09 ±8.55)歲。 兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P >0.05)，具有可比性。 本研究經醫院倫理委員會批準。 所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 認知功能評估:所有患者采用蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)與智能狀態檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分進行綜合性認知功能的篩查及評定[5-6]。 MoCA 共有14 個題目，檢測視空間執行力、記憶力、定向力、命名力、注意力、語言力、抽象力7 個維度功能，總分30 分，得分≥26 分為正常。MMSE 量表內容包括定向力、記憶力、注意計算、回憶能力、語言能力5 個維度，總計30 分，得分≥27 分為認知功能正常。 抑郁和焦慮評估:所有患者采用漢密爾頓抑郁量表-17(hamilton depression scale-17，HAMD-17)與漢密爾頓焦慮量表(hamilton anxiety scale，HAMA)評分進行心理情緒狀態評估。 HAMD-17 由5 個因子(焦慮軀體化、體質量、認知障礙、遲滯、睡眠障礙)，共17 個條目組成，每個條目記0 ~4 分，分數越高，表明抑郁癥狀越重。 HAMA 由14 個條目組成，全量表均采用0 ~4 分的5 級評分法，量表得分越高，表明焦慮癥狀越明顯[7-8]。

1.3 觀察指標 記錄并比較兩組患者治療前后生化指標與各項評分，包括體質量指數、收縮壓、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、MoCA、MMSE、HAND-17、HAMA。 比較B 組患者治療前后MoCA 分項評分。 記錄兩組患者不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0 統計學軟件對數據進行處理。 計量資料用均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗。 計數資料用例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗。 以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后生化指標與各項評分比較 治療前，兩組患者治療前后生化指標與各項評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。 與治療前相比，兩組患者治療后的體質量指數、收縮壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白均降低，且B 組均低于A 組，差異均有統計學意義(P<0.05)。 與治療前相比，兩組患者治療后的MoCA 評分、MMSE 評分均升高，HAMD-17 評分均降低，且B 組MoCA 評分、MMSE 評分均高于A 組，HAMD-17 評分低于A 組，差異均有統計學意義(P<0.05)。 見表1。

表1 兩組患者治療前后生化指標與各項評分比較(±s)

表1 兩組患者治療前后生化指標與各項評分比較(±s)

注:與本組治療前比較，①P<0.05；1 mmHg ＝0.133 kPa

組別 體質量指數/kg·m-2治療前 治療后收縮壓/mmHg治療前 治療后LDL-C/mmol·L-1治療前 治療后空腹血糖/mmol·L-1治療前 治療后糖化血紅蛋白治療前 治療后A 組 26.26±1.03 26.16±0.92① 151.24±12.27 150.29±11.05① 3.67±0.81 3.63±0.89 7.97±2.84 7.01±2.84① 8.03% ±2.92% 6.91% ±1.98%①B 組 26.23±0.98 25.45±0.87① 153.14±12.70 146.37±8.51①3.59±0.93 4.03±1.14 8.45±2.19 6.18±1.78① 8.51% ±2.67% 5.99% ±2.03%①P 值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05組別MoCA/分治療前 治療后MMSE/分治療前 治療后HAND-17/分治療前 治療后HAMA/分治療前 治療后A 組 20.93 ±2.06 21.08 ±1.99①23.38 ±2.51 23.53 ±2.58 22.15 ±4.27 20.77 ±4.69①9.31 ±2.89 8.97 ±2.91 B 組 20.49 ±2.08 23.05 ±1.35①23.60 ±2.01 25.05 ±1.41① 21.99 ±4.51 19.63 ±5.09①8.99 ±3.07 9.14 ±2.95 P 值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 >0.05

2.2 B 組患者治療前后MoCA 分項評分比較 與治療前相比，B 組患者治療后12 周的執行力、記憶力、定向力、語言命名能力評分及總分均顯著增加，差異均有統計學意義(P <0.05)。 見表2。

表2 B 組患者治療前后MoCA 分項評分比較(±s，評分/分)

表2 B 組患者治療前后MoCA 分項評分比較(±s，評分/分)

注:與治療前比較，①P<0.05

時間 執行力 記憶力 定向力 語言命名能力 注意力 總分治療前 3.07 ±0.66 3.44 ±0.69 4.47 ±0.73 4.93 ±0.97 4.58 ±0.84 20.49 ±2.08治療后4 周 3.19 ±0.58 3.63 ±0.57 4.56 ±0.66 5.05 ±0.91 4.60 ±0.87 21.02 ±1.95治療后8 周 3.26 ±0.72 4.21 ±0.73 4.63 ±0.53 5.86 ±0.73 4.62 ±0.65 22.56 ±1.42治療后12 周 3.35 ±0.74①4.33 ±0.67①4.74 ±0.61①5.93 ±0.69①4.69 ±0.58 23.05 ±1.35①

2.3 兩組患者不良反應發生率比較 A 組:4 例低血糖反應，2 例視物模糊，1 例軀干皮膚瘙癢及丘疹。 B 組:2 例低血糖反應，1 例尿頻、多尿等泌尿系癥狀，1 例惡心和上腹部不適。 A 組、B 組患者不良反應發生率分別為5.98%(7/117)、9.30%(4/43)，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

有研究表明，T2DM 患者認知功能障礙發生率可高達37.9% ~60.0%，罹患認知功能障礙的風險高至普通人群的1.2 ~1.5 倍[9]。 體質量指數、血清葡萄糖、糖化血紅蛋白、LDL-C 水平以及腦卒中事件均為認知障礙發生發展的重要危險因素[10-12]。 有研究發現，老年T2DM 患者連續應用SGLT2 抑制劑類藥物3 個月后，1 年內能夠有效地保護認知功能不再減退[13]。 T2DM 患者發生認知障礙的發病機制復雜，可能與過高的胰島素水平、中樞神經系統胰島素抵抗、高血糖造成的血腦屏障破壞以及神經血管單元功能障礙等相關[14-15]。 達格列凈是目前比較常用的SGLT2 抑制劑，主要通過抑制葡萄糖在腎內的重吸收、促進葡萄糖排泄而發揮降低血糖作用[16-17]。 頭頸部血管病變會導致腦血流自動調節功能下降，腦動脈灌注不足，腦組織慢性缺血缺氧，神經血管單元功能被破壞，神經元損傷，神經信息傳遞異常，神經元纏結和淀粉樣斑塊形成，從而出現包括學習記憶能力減退、執行力下降等認知功能障礙[18-22]。 黃大祥等[23]研究發現，給予T2DM 合并頸動脈粥樣硬化患者達格列凈治療24 周后，頸動脈內膜中層厚度、血清超敏C 反應蛋白及白介素6 均明顯降低，達格列凈能夠有效改善T2DM 患者的大血管動脈粥樣硬化，并可能通過改善腦組織血流等機制，緩解繼發于腦組織缺血缺氧的神經細胞損害和認知功能損傷。

本研究結果顯示，與治療前相比，兩組患者治療后的MoCA 評分、MMSE 評分均升高，HAMD-17 評分均降低，且B 組MoCA 評分、MMSE 評分均高于A 組，HAMD-17 評分低于A 組，差異均有統計學意義(P <0.05)。 這提示，應用達格列凈調控血糖治療，在T2DM 合并腔隙性腦梗塞患者的認知功能保護方面，優于其他調控血糖方案，并能改善抑郁等不良心理狀態。 本研究結果顯示，與治療前相比，B 組患者治療后12 周的執行力、記憶力、定向力和語言命名能力評分均顯著增加，差異均有統計學意義(P <0.05)。 這提示，達格列凈在改善執行力、記憶力、定向力和語言命名能力方面較常規治療具有優勢，但在改善注意力方面與常規治療相當。 本研究結果還顯示，A 組、B 組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。 本研究未發現血脂異常增高、卒中加重等不良反應，表明達格列凈在T2DM 合并腔隙性腦梗塞患者中應用安全有效。

綜上所述，達格列凈可以有效控制體質量、穩定血壓和調節血糖水平，改善T2DM 合并LI 患者認知功能障礙，緩解其抑郁狀態。 由于本研究納入樣本量較小，不能全面體現達格列凈在人群中應用效果及發生不良反應的真實情況，有待進行更精確的深入研究。