肺癌合并腦出血的影響因素及其診斷價值

萬紹恒 李中燕 焦 鑫 王家駟

1.四川省達州市中心醫院檢驗科，四川達州 635000；2.四川省達州市中心醫院呼吸內科，四川達州 635000

腦出血是癌癥患者常見并發癥，表明癌癥可能直接或間接導致腦出血發生，即癌癥相關腦出血。在我國，肺癌是影響公民生命健康的最主要惡性腫瘤之一，而腦出血也是肺癌患者常見并發癥之一。過往研究是以“癌癥患者”為研究對象，然而由于癌癥類型、生長部位、大小以及是否發生轉移等情況多種多樣，癌癥導致腦出血的因素可能因癌癥部位以及類型不同而不同。因此，以某一類型的癌癥為研究對象，可能有助于肺癌相關腦出血（lung cancer related cerebral hemorrhage，LCRCH）的診斷和治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年3月至2020年4月在達州市中心醫院住院治療的307 例肺癌患者的臨床資料，其中56 例LCRCH 患者為試驗組，251 例肺癌患者為對照組。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。納入標準：①患者經病理學檢查確診為肺癌，在住院治療期間，突然出現頭痛或者肢體無力、麻木、言語不清等局灶性神經功能缺失表現，經頭顱CT 或MRI 平掃及磁敏感加權成像證實顱內有可以解釋癥狀的新發腦出血；②因新發腦出血就診住院，在治療期間首次確診為肺癌者。排除標準：①腦出血發生后5年以上被診斷為肺癌者；②合并腦梗死等神經疾病者；③有高血壓、高血脂、糖尿病等傳統腦卒中危險因素者。

1.2 方法

收集肺癌的病理類型、臨床分期等肺癌相關資料；收集主要癥狀、體征等腦出血相關資料；收集血液學檢查資料；收集頭部CT、病理學檢查等資料。

1.3 觀察指標及評價標準

檢測患者的血小板（platelet，PLT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、D-二聚體、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）及血漿腫瘤標志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）125、CA153、CA199、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、細胞角質蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）等血液學指標，性別、年齡、肺癌的病理類型。肺癌由病理學確診，腦出血由頭部CT確診。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 單因素分析

試驗組和對照組的性別、年齡、癌癥細胞類型、PLT、PT、INR、APTT 以及血清腫瘤標志物CEA、CA125、CA199、NSE、CYFRA21-1 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組的FIB、D-二聚體以及血清腫瘤標志物CA153比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 單因素分析結果

2.2 PSM 后單因素分析

用年齡、性別、肺癌類型進行匹配后，試驗組和對照組的PLT、PT 以及血清腫瘤標志物CEA、CA125、CA199 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組的性別、年齡、肺癌類型、APTT、INR 以及血清腫瘤標志物NSE、CYFRA21-1 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 PSM 后單因素分析結果

2.3 多因素分析結果

將PSM 后P＜0.05 的因素納入logistic 回歸分析，PLT、CEA、CA125、CA199、PT 為連續變量，LCRCH 賦值“1”，肺癌賦值“0”。結果顯示CEA 水平升高、CA199水平升高和PT 延長是LCRCH 的獨立危險因素（P＜0.05）（表3）。

表3 多因素分析結果

2.4 PT 對LCRCH 的預測價值

PT 的最佳臨界值為12.7 s，靈敏度為72%，特異度為70%，約登指數為0.42，ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）為0.82（95%CI=0.74～0.89）（圖1）。

圖1 PT 對LCRCH 診斷價值的ROC 曲線

3 討論

腦出血是癌癥患者中樞神經系統的并發癥之一，Wei 等發現癌癥診斷后腦出血發生率明顯高于無癌人群，提示腫瘤可增加腦出血的危險性。此外，洪亮等研究發現肺癌患者腦出血的發生率也有所增加，這表明LCRCH 在理論上存在。為探尋LCRCH 的相關因素，本研究，以未發生腦出血的肺癌患者為對照組，以腦出血發生在前的肺癌患者為試驗組，但有部分患者以腦出血為首發癥狀而入院，入院前并無明顯不適，在住院治療期間才首次被確診為肺癌，這部分患者也被納入試驗組，由于高血壓、高血脂、糖尿病等因素是傳統血管危險因素，因此排除了這部分肺癌患者。既往報道肝癌、直腸癌、前列腺癌以及肺癌患者均可能以腦出血為首發癥狀，提示臨床上遇到發病原因不明的腦出血患者，可能需要進行針對包括肺癌在內的癌癥進行篩查，以免漏診。另外，有研究發現癌癥患者的腦出血與PLT 計數下降密切相關。本研究通過PSM 后分析發現LCRCH 患者PLT 計數有所降低，但多因素分析結果顯示LCRCH 患者PLT 計數并沒有下降。王珊珊等研究發現肺癌患者存在凝血功能紊亂，PT 和APTT 比健康體檢者延長；Qin 等回顧性分析2007年1月至2017年12月在廣西某醫院住院的約1000 例患者，發現LCRCH 患者的PT 和APTT較肺癌未腦出血患者延長。Navi 等分析2000—2007年在某癌癥中心登記的141 例肺癌腦出血患者，發現55 例（39%）患者因凝血功能障礙而發生腦出血。以上研究提示肺癌患者凝血功能障礙可能與腦出血有關。但在本研究中，尤其經過PSM 后分析發現LCRCH 患者PT 延長，APTT 并沒有延長。

目前尚不清楚腫瘤是通過什么方式導致凝血功能障礙的。有研究發現，血漿腫瘤標志物（CA125、CA153、CA199、CEA 和甲胎蛋白）升高可能與LCRCH有關。本研究結果顯示，血清CEA 和CA199 水平升高是LCRCH 的獨立危險因素（P＜0.05）。Shao 等通過動物實驗發現血漿癌標志物CA199 和CEA 是癌細胞分泌的黏蛋白，這種黏蛋白可以觸發血小板和中性粒細胞的相互激活，引起血液形成多發性微血栓栓塞，從而發生凝血功能紊亂，最終導致腦出血。然而，血漿腫瘤標志物水平升高導致LCRCH 的發病機制尚需進一步研究。本研究結果顯示PT 延長是最主要的因素，提示臨床上需密切關注PT 延長的肺癌患者。為了評估PT 的診斷價值，繪制其ROC 曲線，結果顯示當臨界值為12.7 s 時，PT 的診斷特異度可達70%，其靈敏度為72%。

綜上所述，對PT 延長的LCRCH 患者，應及早治療，進而改善患者的生存質量及預后。本研究存在不足之處為僅是回顧性分析，入選患者例數偏少，所有患者均缺少腦出血前的頭顱CT 或MRI 等資料，也缺少肺癌分期等資料，尚未完全排除顱內原發腫瘤導致腦出血的可能。