沙庫巴曲纈沙坦與厄貝沙坦治療慢性心力衰竭的臨床效果比較

吳南狄 方 輝

長春市人民醫院循環內二科，吉林長春 130000

慢性心力衰竭是心血管疾病的終末期表現和最主要的死因，因其居高不下的病死率和再住院率，成為21世紀心血管領域的兩大挑戰之一。心力衰竭在全球總體患病率為1%～2%，發達國家70 歲及以上人群的心力衰竭發病率達10%。隨著我國人口老齡化加劇，冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖等慢性病的發病率逐年上升。雖然心臟介入等醫療水平的提高使心臟疾病治療有了很大進步，但心力衰竭的患病率及死亡數仍持續升高。一項China·HF 試驗的研究結果顯示，住院心力衰竭患者的病死率為4.1%。目前慢性心力衰竭的治療采用以拮抗神經內分泌系統過度激活為主的綜合性治療策略，既往研究表明，血管緊張素受體拮抗劑阻斷血管素受體Ⅱ和血管素受體Ⅰ受體結合，發揮有力的效應，降低心力衰竭的死亡率、再住院率，特別是對不能耐受血管緊張素轉換酶抑制劑的患者。厄貝沙坦作為一類血管緊張素受體拮抗劑的藥物，廣泛應用于慢性心力衰竭的治療，其可以阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統而延緩心室重構，改善心功能。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑是近年來新出現的一種具有抗心力衰竭作用的藥物，主要代表藥物為沙庫巴曲纈沙坦，它具有拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統及利鈉肽系統雙重作用，可以抑制心室重塑，提高心功能，且應用過程中引起血管神經性水腫、低血壓等不良反應較血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑類藥物無顯著增高。本研究選取長春市人民醫院循環內二科收治的100 例冠心病合并慢性心力衰竭的患者作為研究對象，比較沙庫巴曲纈沙坦與厄貝沙坦治療慢性心力衰竭的臨床效果，旨在為慢性心力衰竭的藥物治療提供更多臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年12月長春市人民醫院循環內二科收治的100 例冠心病合并慢性心力衰竭的患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為觀察組（50 例）與對照組（50 例），其中中途退出7 例，最終得到觀察組50 例，對照組43 例。所有患者的慢性心力衰竭病程6 個月～6年。治療前，兩組患者的性別、年齡、慢性心力衰竭病程、靜息心率等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》，經長春市人民醫院醫學倫理委員會審核同意，參與研究者均知情同意。

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

納入標準：①患者明確診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，且符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》中慢性心力衰竭的診斷標準；②患者均有活動后氣短、呼吸困難等心力衰竭癥狀，患者心功能均符合紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級Ⅱ～Ⅳ級；③患者的超聲心動圖提示左室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）＞50 mm，且左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%；④患者的血壓≥90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑤患者均具有良好的依從性，自愿接受藥物治療，能取得隨訪配合者。

排除標準：①心肌病、老年性心臟瓣膜病、心室壁瘤等其他原因所致慢性心力衰竭患者；②患重度腎功能、肝功能障礙、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病者；③合并腦梗塞或腦出血等腦血管疾病、精神神經系統疾病者；④靜息狀態血壓＜90/60 mmHg 者；⑤既往應用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑類藥物治療時出現不可耐受的副作用的患者；⑥孕婦及兒童；⑦高鉀血癥者（鉀含量≥5.5 mmol/L）。

1.2 治療方法

兩組患者根據NYHA 分級情況進行基礎治療，例如：生活方式管理、適當活動或休息、低鹽低脂飲食，并進行吸氧、利尿、擴血管、改善心室重塑、強心、醛固酮受體拮抗劑螺內酯（杭州民生藥業有限公司，產品批號：20190405）等常規治療。

觀察組患者在基礎治療以外給予沙庫巴曲纈沙坦（諾華制藥集團，國藥準字J20190002，產品批號：SDJ255；規格：100 mg/片），50 mg/次，2 次/d。以1 個月為1 個療程，共治療3 個療程。

對照組患者在基礎治療以外給予厄貝沙坦（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，國藥準字J20171089，產品批號：AA356，規格：0.15 g/片）0.15 g/次，1 次/d。以1 個月為1 個療程，共治療3 個療程。

所有患者出院后均定期隨訪6 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 比較兩組患者治療前、治療24 周后的心功能相關指標水平 記錄兩組患者治療前、治療24 周后的6 min 步行試驗距離、N 末端腦鈉肽前體（N-terminal probrain natriureticpeptide，NT-proBNP）、LVEDD、LVEF。其中6 min 步行試驗距離越短，則表示患者的心力衰竭越嚴重。NT-proBNP 采用電化學發光免疫分析法進行測定，試劑盒由羅氏診斷產品（上海）有限公司提供。LVEDD、LVEF 采用X700 心臟彩超（西門子公司）進行檢查測量。

1.3.2 比較兩組患者治療前、治療24 周后的心力衰竭生物標志物及腎臟功能指標水平 測定和比較兩組患者治療前及治療24 周后的可溶性生長刺激表達基因2 蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）、肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、腎小球濾過率估值（evaluate glomerular filtration rate，eGFR）等指標的水平。ST2 的檢測方法：使用一次性無內毒素試管收集入組患者當日或次日清晨空腹的肘靜脈血2 ml，室溫靜置2 h 或4℃冰箱保存過夜，以離心半徑8 cm、轉速4000 r/min 的速度進行離心20 min，留取血清裝于EP 離心管中，在-20℃環境下保存，留待檢測。采用酶聯免疫吸附法測定血清ST2，嚴格按照試劑盒上說明進行相關操作，試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供。cTn 采用雙抗體夾心法酶聯免疫吸附試驗法進行測定，試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供。eGFR 采用99m 锝-二乙三胺五乙酸（99m technetiumdiethyltriamine pentaacetic acid，99mTc-DTPA）腎顯像圖進行檢查評估，eGFR 值越低，表示患者的腎臟功能越差。

1.3.3 比較兩組患者的臨床療效 比較兩組患者治療24 周后的臨床療效，根據患者癥狀、體征及NYHA 分級變化情況對臨床治療效果進行綜合評價。顯效：患者的呼吸困難、肺部濕啰音、下肢水腫等控制較好，NYHA 心功能分級改善≥2 級；有效：患者的呼吸困難、肺部濕啰音、下肢水腫等基本控制，NYHA 心功能分級改善1 級；無效：患者的呼吸困難、肺部濕啰音、下肢水腫等改善不明顯或甚至加重，NYHA 心功能分級無改善甚至惡化。臨床總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.3.4 比較兩組患者的不良反應發生情況 記錄和統計兩組患者用藥期間出現的低血壓、血管性水腫、高血鉀等不良反應情況。

1.3.5 比較兩組患者的短期預后 隨訪6 個月左右，使用Kaplan-Meier 生存分析繪制生存曲線，比較兩組患者的因心力衰竭非計劃再住院率、不良心血管事件累積風險發生率、再住院治療成本累積比例及全因死亡率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前、治療24 周后LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min 步行試驗距離的比較

治療前，兩組患者的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min 步行試驗距離比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療24 周后，兩 組患者 的NT-proBNP、LVEDD 水平均低于治療前，LVEF 水平高于治療前，6 min 步行試驗距離長于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者治療24 周后的NT-proBNP、LVEDD 水平低于對照組，LVEF 水平高于對照組，6 min 步行試驗距離長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前、治療24 周后LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min 步行試驗距離的比較（±s）

2.2 兩組患者治療前、治療24 周后cTnT、ST2、eGFR水平的比較

治療前，兩組患者的cTnT、ST2、eGFR 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療24 周后，兩組患者的ST2、eGFR 水平高于治療前，cTnT 水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者治療24周后的ST2、eGFR 水平高于對照組，cTnT 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3～4）。

表3 兩組患者治療前、治療24 周后ST2、eGFR 水平的比較（±s）

表4 兩組患者治療前、治療24 周后cTnT 水平的比較（μg/L，±s）

2.3 兩組患者治療效果的比較

治療24 周后，觀察組患者的治療效果優于對照組，且治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者治療效果的比較[n（%）]

2.4 兩組患者不良反應發生情況的比較

兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表6）。

表6 兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

2.5 兩組患者短期預后情況的比較

隨訪6 個月左右，隨訪中位時間為180 d。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，結果見圖1～4。結果顯示，觀察組患者的因心力衰竭非計劃再住院率（HR=0.550，95%CI：0.340～0.780，P=0.020）、不良心血管事件累積風險發生率（HR=0.580，95%CI：0.340～0.740，P=0.020）、再住院治療成本累積比例（HR=0.560，95%CI：0.450～0.700，P=0.026）、全因死亡率（HR=2.889，95%CI：1.497～5.578，P=0.002）均低于對照組。

圖1 兩組患者因心力衰竭非計劃再住院率累積風險的比較

圖2 兩組患者不良心血管事件累積風險的比較

圖3 兩組患者再住院治療成本累積比例的比較

圖4 兩組患者全因死亡率累積風險的比較

3 討論

目前，慢性心力衰竭的治療目標已不僅是緩解臨床癥狀、提高生活質量，同時要針對其發病機制，防止和延緩心力衰竭的發生發展，改善長期預后，降低心力衰竭的病死率和再住院率。現基礎藥物治療[血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱreceptor antagonist，ARB）、B 受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑等]仍無法達到心力衰竭治療目標。有研究指出，神經內分泌病理變化是導致心力衰竭患者病情惡化的重要因素之一。新型抗心力衰竭藥物血管緊張素腦啡肽酶抑制劑——沙庫巴曲纈沙坦的出現，彌補了以往治療方案的不足，有利于實現神經內分泌調節與整體調控相結合的治療新理念。沙庫巴曲纈沙坦是腦啡肽酶（neprilysin，NEP）抑制劑沙庫巴曲和ARB 類藥物纈沙坦的復方制劑，NEP 負責利鈉肽類物質[心房鈉尿肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）、腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C 型鈉尿肽（type C natriuretic peptide，CNP）]、胰高血糖素、腦啡肽和緩激肽物質的降解，應用沙庫巴曲纈沙坦后，患者的BNP 降解減少，血漿中BNP 水平升高，從而發揮一系列擴血管、利尿和抗纖維化作用，達到改善心力衰竭的效果。

本研究開展沙庫巴曲纈沙坦與厄貝沙坦的療效觀察性研究，共納入觀察組50 例患者，實施沙庫巴曲纈沙坦+常規藥物治療，對照組43 例患者，實施厄貝沙坦+常規藥物，均進行6 個月左右的隨訪（中位隨訪時間為180 d）。結果顯示，治療前，兩組患者的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min 步行試驗 距離比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療24 周后，兩組患者的NT-proBNP、LVEDD 水平均低于治療前，LVEF 水平高于治療前，6 min 步行試驗距離長于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者治療24 周后的NT-proBNP、LVEDD 水平低于對照組，LVEF 水平高于對照組，6 min 步行試驗距離長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示實施沙庫巴曲纈沙坦+常規藥物治療后，患者的心臟收縮功能得到改善，減輕心肌纖維化，觀察組患者應用沙庫巴曲纈沙坦可顯著改善LVEF＜50%的慢性心力衰竭患者的活動耐量及臨床癥狀，有望延緩LVEF＜50%的慢性心力衰竭患者的疾病進程，改善預后。PARADIGMHF 研究表明，治療4 周時，沙庫巴曲纈沙坦的NTproBNP 水平降至1000 pg/ml 以下的患者人數是依那普利組的2 倍；PIONEER-HF 研究發現，治療8 周時，與對照組比較，沙庫巴曲纈沙坦可將NT-proBNP水平降低29%；有研究發現，治療12 周時，與使用依那普利治療比較，應用沙庫巴曲纈沙坦的患者，其NT-proBNP 水平明顯降低；有研究表明，應用沙庫巴曲纈沙坦治療的心力衰竭患者，其NT-proBNP 水平與使用纈沙坦治療的患者相比，要低20%左右。本研究結論同樣符合上述相關研究規律。本研究結果顯示，治療24周后，觀察組患者的ST2、eGFR 水平高于對照組，cTnT 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療24 周后，觀察組患者的治療效果優于對照組，且治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示長期使用沙庫巴曲纈沙坦可持續獲益，并可改善患者遠期預后。觀察組患者腎小球濾過功能也有所提高，患者均未出現咳嗽、腎功能損傷及血管性水腫等并發癥，但觀察組的無癥狀性低血壓發生率略高于對照組，另外，本研究結果顯示，觀察組患者的因心力衰竭非計劃再住院率、不良心血管事件累積風險發生率、再住院治療成本累積比例、全因死亡率均低于對照組（P＜0.05）。提示沙庫巴曲纈沙坦并未明顯增加患者的不良反應及惡性事件發生率。與此同時，沙庫巴曲纈沙坦可降低慢性心力衰竭患者的再住院率，進而降低醫療成本，因此將沙庫巴曲纈沙坦應用于臨床可能更為安全有效。

綜上所述，心力衰竭的發病機制復雜，對慢性心力衰竭患者，若既往能夠耐受厄貝沙坦，推薦以沙庫巴曲纈沙坦替代厄貝沙坦，以進一步減少心力衰竭的發病率及死亡率，改善遠期預后。