桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂治療子宮腺肌病療效及安全性的Meta分析

向利珠 侯璐瑤 周 蘭 黃芳婷 任一華 黃文玲 黃海濤

(北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)院東方醫(yī)院，北京，100078)

子宮腺肌病(Adenomyosis，AM)是一種良性子宮疾病，其特征是子宮肌層內(nèi)異位子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的存在，以及周圍平滑肌細(xì)胞的反應(yīng)性纖維化[1]。以月經(jīng)過多、痛經(jīng)、不規(guī)則子宮出血、性交疼痛和不孕癥為主要臨床表現(xiàn)，多發(fā)生在育齡女性中，且發(fā)病年齡有下降趨勢(shì)[2]，是婦科難治病之一，嚴(yán)重影響患者的心理和生命質(zhì)量。AM的治療有藥物、手術(shù)、放射和超聲介入等方法[3]，子宮切除術(shù)是根治AM的方法，但不適合有生育需求的患者，術(shù)后并發(fā)癥也值得重視，放射和超聲介入治療是保留子宮的替代方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)率和手術(shù)的安全性需要更多的數(shù)據(jù)證明。

宮內(nèi)放置曼月樂(即左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng))，為治療AM的常用手段，左炔諾孕酮在宮內(nèi)局部持續(xù)、緩慢地釋放，具有緩解痛經(jīng)、減少月經(jīng)量等療效，且血漿濃度較低，全身不良反應(yīng)少，對(duì)生育力無明顯影響[4-6]，臨床應(yīng)用廣泛。桂枝茯苓膠囊(丸)是一種中成藥制劑，組方最初見于《金匱要略》一書，具有活血化瘀、緩消癥塊的功用，為婦科常用方劑之一。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療AM較單用西藥具有更好的療效[7]。本研究采用Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂治療AM的療效及不良反應(yīng)，以期為臨床診療與決策提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 采用計(jì)算機(jī)檢索國家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database，CCD)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine disc，CBMdisc)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)、PubMed、The Cochrane Library、The Web of Science、Springer等中英文數(shù)據(jù)庫近年來關(guān)于桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂治療AM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)和臨床對(duì)照試驗(yàn)(Controlled Clinical Trial，CCT)。檢索時(shí)間均由建庫至2020年5月為止。具體檢索詞為：中文檢索詞“桂枝茯苓膠囊”“桂枝茯苓丸”“左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)”“左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)”“曼月樂”“子宮腺肌病”“子宮腺肌癥”，英文檢索詞“Gui Zhi Fu Ling capsules”“Guizhi Fuling bolus”“Levonorgestrel Intrauterine System”“Levonorgestrel-realsing Intrauterine device”“LNG-IUS”“adenomyosis”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂治療AM的RCT或CCT，無論分配與盲法是否隱藏。

1.2.2 研究對(duì)象 明確診斷為AM的患者[8-9]；排除其他類似癥狀的疾病，如子宮肌瘤、異常子宮出血、子宮內(nèi)膜癌等；未合并其他嚴(yán)重心、腦等內(nèi)外科疾病的患者。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組為桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂，對(duì)照組為單用曼月樂，或在相同治療的基礎(chǔ)上，觀察組給予桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂，對(duì)照組單用曼月樂，治療隨訪時(shí)間大于等于6個(gè)月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非臨床對(duì)照試驗(yàn)、治療經(jīng)驗(yàn)、病例報(bào)道、會(huì)議、摘要、綜述類文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整；非中英文文獻(xiàn)。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 以下指標(biāo)至少1項(xiàng)：1)總有效率：顯效人數(shù)與有效人數(shù)占總?cè)藬?shù)的比例；2)痛經(jīng)：慢性疼痛分級(jí)問卷法評(píng)分和視覺模擬評(píng)分法(Visual Analog Scale，VAS)；3)月經(jīng)量：月經(jīng)失血圖(Pictorial Blood Loss Assessment Chart，PBAC)評(píng)分；4)子宮內(nèi)膜厚度；5)病灶縮小率(子宮體積大小)；6)血清性激素促卵泡素(Follicle Stimulating Hormone，F(xiàn)SH)、雌二醇(Estradiol，E2)、黃體生成素(Luteinizing Hormone，LH)水平；7)血清CA125水平；8)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 資料提取

1.5.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)篩選 由2名評(píng)議員嚴(yán)格根據(jù)設(shè)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，首先閱讀檢索出文獻(xiàn)的題目及摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再對(duì)可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，2名評(píng)議員一同制定篩選表格。對(duì)不確定的文獻(xiàn)協(xié)同商議，并由第三方共同判斷和決定。

1.5.2 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 對(duì)提取的資料制作表格，內(nèi)容包括：1)第一作者、發(fā)表年份、樣本例數(shù)；2)干預(yù)措施：藥物名稱；3)研究結(jié)局指標(biāo)：有效率、痛經(jīng)、月經(jīng)量、子宮內(nèi)膜厚度、病灶縮小率(子宮體積大小)；血清性激素FSH、E2、LH水平；血清CA125水平；4)隨訪時(shí)間；5)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估 根據(jù)修改后的Jadad量表評(píng)分對(duì)10篇RCT文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。具體包括研究是否隨機(jī)，研究是否雙盲，對(duì)退出和失訪有無處理。1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對(duì)2篇CCT文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)，若≥5“★”可認(rèn)為質(zhì)量可靠，反之則不可靠。對(duì)納入文獻(xiàn)做出“Low risk”“High risk”“Unclear risk”的判斷。最終結(jié)果繪制成風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan5.3軟件作Meta分析。結(jié)局指標(biāo)為定性資料，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk，RR)及其95%置信區(qū)間(Confidence Interval，CI)進(jìn)行療效估計(jì)；若為定量資料則使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Standard Mean Difference，SMD)及其95%CI進(jìn)行療效估計(jì)。進(jìn)行異質(zhì)性分析，使用χ2檢驗(yàn)及所得的P和I2值，當(dāng)P≥0.10，I2≤50%，表示各研究間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型作Meta分析；當(dāng)P<0.10，I2>50%，則表示各研究間異質(zhì)性較大，需要進(jìn)行敏感性分析或亞組分析，試找出異質(zhì)性來源，若異質(zhì)性來源不明確，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。是否存在潛在的發(fā)表偏倚采取漏斗圖判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫檢索初篩得到88篇文獻(xiàn)，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)共12篇[10-21](10篇RCT和2篇CCT)，全部文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選的流程和結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況 納入的12篇文獻(xiàn)中，共計(jì)1 206例，其中觀察組605例，對(duì)照組601例，觀察組均為桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂治療，對(duì)照組均為曼月樂治療，隨訪時(shí)間1～24個(gè)月，以6個(gè)月居多，有8篇文獻(xiàn)記載不良反應(yīng)。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估 納入的RCT10篇文獻(xiàn)中有5篇文獻(xiàn)提到隨機(jī)方法(隨機(jī)數(shù)字表法)，2篇納入的CCT文獻(xiàn)只敘述分組，未提及隨機(jī)[10-11,13-20]。12篇納入的文獻(xiàn)均未敘述隨機(jī)隱藏方法和盲法，同時(shí)也未提及退出和撤出的情況，選擇性報(bào)告、報(bào)告數(shù)據(jù)不全及其他偏倚也均未敘述。2篇[12,21]納入的CCT文獻(xiàn)采用NOS評(píng)分，所選擇2篇文獻(xiàn)均為6個(gè)“★”，認(rèn)為質(zhì)量可靠。10篇納入的RCT文獻(xiàn)根據(jù)修改后的Jadad量表評(píng)分，有5篇文獻(xiàn)得3分，5篇文獻(xiàn)得2分，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。見表2～3。

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)(Jadad量表)

表3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)(NOS)

2.4 偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入的12篇文獻(xiàn)中10篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)，同時(shí)5篇運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法，屬于低風(fēng)險(xiǎn)偏移，2篇文獻(xiàn)提到分組，但未提及隨機(jī)，屬于高風(fēng)險(xiǎn)偏移。12篇文獻(xiàn)均未敘述隱藏和盲法，屬于高風(fēng)險(xiǎn)偏移。12篇文獻(xiàn)報(bào)告均結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，屬于低風(fēng)險(xiǎn)偏移。12篇文獻(xiàn)有無選擇性報(bào)告及其他偏移均不清楚。見圖2～3。

圖2 文獻(xiàn)偏移風(fēng)險(xiǎn)

圖3 文獻(xiàn)質(zhì)量分析

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 總有效率 6項(xiàng)研究提及臨床總有效率[10-13,16-17]。研究結(jié)果無異質(zhì)性(I2=0)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，提示相對(duì)于單用曼月樂治療AM，桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂臨床總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.31，95%CI為2.12～5.18，P<0.000 01)。見圖4。

圖4 2組總有效率比較的Meta分析

2.5.2 痛經(jīng)-慢性疼痛分級(jí)問卷法評(píng)分 7項(xiàng)研究提及痛經(jīng)(慢性疼痛分級(jí)問卷法)[11-12,14-15,19-21]。研究結(jié)果異質(zhì)性I2=92%，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示觀察組更能減輕痛經(jīng)程度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.46，95%CI為-0.62～-0.29，P<0.000 01)。見圖5。

圖5 2組痛經(jīng)-慢性疼痛分級(jí)問卷法比較的Meta分析

2.5.3 痛經(jīng)-VAS評(píng)分 4項(xiàng)研究敘述痛經(jīng)(VAS評(píng)分)[13,16-18]。研究結(jié)果異質(zhì)性I2=65%，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，分析結(jié)果示：相對(duì)于單用曼月樂治療AM，桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂的治療方案更能減輕痛經(jīng)程度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.95，95%CI為-2.31～-1.59，P<0.000 01)。見圖6。

圖6 2組痛經(jīng)-VAS評(píng)分比較的Meta分析

2.5.4 月經(jīng)量PBAC評(píng)分 8項(xiàng)研究敘述月經(jīng)量[10-14,16,19-20]。研究結(jié)果異質(zhì)性I2=89%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示觀察組比對(duì)照組月經(jīng)量明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-15.47，95%CI為-20.20～-10.73，P<0.000 01)。見圖7。

圖7 2組月經(jīng)量PBAC評(píng)分比較的Meta分析

2.5.5 子宮內(nèi)膜厚度 8項(xiàng)研究提及子宮內(nèi)膜厚度[10-11,13,15-18,21]。異質(zhì)性結(jié)果為I2=72%，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，分析結(jié)果顯示桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂治療AM降低子宮內(nèi)膜厚度優(yōu)于單用曼月樂，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.87，95%CI為-2.24～-1.50，P<0.000 01)。見圖8。

圖8 2組子宮內(nèi)膜厚度比較的Meta分析

2.5.6 病灶縮小(子宮體積) 6項(xiàng)研究敘述子宮體積大小[11-12,14,18-20]。研究結(jié)果無異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，與單用曼月樂治療AM比較，桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂縮小子宮體積顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-16.23，95%CI為-19.45～-13.02，P<0.000 01)。見圖9。

圖9 2組子宮體積比較的Meta分析

2.5.7 性激素

2.5.7.1 血清FSH水平 納入9項(xiàng)研究[10-17,19]，血清FSH水平方面，納入研究異質(zhì)性I2=92%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，觀察組血清FSH值低于對(duì)照組，2差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.30，95%CI為-1.86～-0.74，P<0.000 01)。見圖10。

圖10 2組血清FSH水平比較的Meta分析

2.5.7.2 血清E2水平 9項(xiàng)研究敘述血清E2水平[10-17,19]，研究結(jié)果異質(zhì)性I2=99%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，2組血清E2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=40.07，95%CI為-15.16～95.30，P=0.16>0.05)。見圖11。

圖11 2組血清E2水平比較的Meta分析

2.5.7.3 血清LH水平 納入8項(xiàng)研究[10-17,19]，血清LH水平方面，納入研究異質(zhì)性I2=80%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，觀察組血清LH水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.01，95%CI為-1.40～-0.61，P<0.000 01)。見圖12。

圖12 2組血清LH水平比較的Meta分析

2.5.8 血清CA125水平 納入3項(xiàng)研究[11,17,20]，血清CA125水平方面，納入研究無異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，觀察組血清CA125水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-9.68，95%CI為-12.83～-6.54，P<0.000 01)。見圖13。

圖13 2組血清CA125水平比較的Meta分析

2.5.9 不良反應(yīng) 8項(xiàng)研究敘述了不良反應(yīng)發(fā)生率[10-11,13,16-18,20-21]，研究結(jié)果異質(zhì)性I2=61%，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，與單用曼月樂治療AM比較，桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂不良反應(yīng)發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.53，95%Cl為0.29～0.94，P=0.03<0.05)。見圖14。不良反應(yīng)主要以月經(jīng)紊亂、陰道不規(guī)則出血、惡心、頭痛、痤瘡為主，兼見腹部或腸道不適、肝功能異常、宮內(nèi)環(huán)下移、乳房脹痛、體質(zhì)量增加等。

圖14 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.5.9.1 月經(jīng)紊亂 納入5項(xiàng)研究敘述不良反應(yīng)中月經(jīng)紊亂[10-11,13,17,20]，研究結(jié)果無異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，2組不良反應(yīng)中月經(jīng)紊亂比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.11，95%Cl為0.53～2.35，P=0.78>0.05)。見圖15。

圖15 2組不良反應(yīng)中月經(jīng)紊亂比較的Meta分析

2.5.9.2 陰道不規(guī)則出血 納入5項(xiàng)研究敘述不良反應(yīng)中陰道不規(guī)則出血[10,16,18,20-21]，研究結(jié)果異質(zhì)性I2=73%，說明5項(xiàng)研究中關(guān)于不良反應(yīng)中陰道不規(guī)則出血的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大，運(yùn)用逐一剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)剔除異質(zhì)性較大的1個(gè)研究后[19]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.38，I2=2%，運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，與單用曼月樂治療AM比較，桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂發(fā)生不良反應(yīng)中陰道不規(guī)則出血發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.51，95%CI為0.29～0.88，P=0.02)。見圖16。

圖16 2組不良反應(yīng)中陰道不規(guī)則出血對(duì)比較的Meta分析

2.5.9.3 惡心 納入4項(xiàng)研究敘述不良反應(yīng)中惡心情況[10-11,13,17]，研究結(jié)果無異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，2組不良反應(yīng)中惡心比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.39，95%CI為0.55～3.53，P=0.48>0.05)。見圖17。

圖17 2組不良反應(yīng)中惡心比較的Meta分析

2.5.9.4 頭痛 納入4項(xiàng)研究敘述不良反應(yīng)中出現(xiàn)頭痛情況[10-11,13,17]，研究結(jié)果無異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，2組不良反應(yīng)中頭痛比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.9，95%CI為0.37～2.21，P=0.82>0.05)。見圖18。

圖18 2組不良反應(yīng)中頭痛比較的Meta分析

2.5.9.5 痤瘡 納入2項(xiàng)研究敘述不良反應(yīng)中出現(xiàn)痤瘡情況[16,20]，研究結(jié)果無異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，2組不良反應(yīng)中痤瘡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.51，95%Cl為0.17～1.58，P=0.24>0.05)。見圖19。

圖19 2組不良反應(yīng)中痤瘡比較的Meta分析

2.5.10 發(fā)表偏倚評(píng)估 本研究以臨床總有效率的數(shù)據(jù)進(jìn)行發(fā)表偏移分析，繪制漏斗圖。圖中顯示不完全對(duì)稱，表明納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚。見圖20。

圖20 2組總有效率比較的漏斗圖

2.5.11 敏感性分析 桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂治療AM的臨床總有效率、痛經(jīng)、月經(jīng)量、子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積、血清性激素(FSH、LH、E2)、血清CA125等方面，通過轉(zhuǎn)變模型進(jìn)行Meta分析后，結(jié)果未發(fā)生根本性變化，差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除各個(gè)研究逐一進(jìn)行Meta分析，合并結(jié)果方向未發(fā)生改變，提示研究結(jié)果具有良好的穩(wěn)定性。不良反應(yīng)中陰道不規(guī)則出血的結(jié)果，異質(zhì)性較大，考慮其異質(zhì)性來源可能與患者的選擇，納入標(biāo)準(zhǔn)的差異，藥物來源和種類不統(tǒng)一有關(guān)，同時(shí)未使用嚴(yán)格的隱藏盲法可能有一定的相關(guān)性。

3 討論

AM是困擾婦女的一大疾病之一，嚴(yán)重影響女性的生活和心理狀況，近年來中西醫(yī)聯(lián)合治療各項(xiàng)疾病有很好的療效。本研究中桂枝茯苓膠囊(丸)是由桂枝、桃仁、牡丹皮、芍藥，以及茯苓等制成的一種中成藥制劑，具有活血化瘀、緩消癥塊的功用，為婦科治療AM的常用方劑。本方桂枝、芍藥一陰一陽，茯苓、牡丹皮一氣一血，調(diào)寒溫，扶正氣。桂枝為君藥，辛甘而溫，溫通經(jīng)脈，以行瘀滯；桃仁破惡血，消癥癖，為臣藥，味苦甘平，活血化瘀；茯苓滲濕氣，牡丹皮清血熱，芍藥斂肝扶脾，共為佐藥，茯苓甘淡平，滲濕祛痰，健脾益胃，牡丹皮、芍藥味苦而微寒，活血散瘀，涼血散瘀熱，并能止痛，諸藥合用，使瘀化癥消，諸證得愈。藥理學(xué)研究表明，桂枝茯苓可調(diào)節(jié)雌孕激素水平，減少平滑肌的收縮，減少前列腺素E2、前列腺素F2α、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì)的釋放，改善子宮內(nèi)膜的血管形成和血液循環(huán)，提高免疫力[22-24]。曼月樂為局部的高效孕激素，T形塑料裝置，植入宮腔內(nèi)，可緩慢釋放L-18-甲基炔諾孕酮，降低雌激素水平，誘發(fā)子宮內(nèi)膜腺體萎縮，使子宮內(nèi)膜發(fā)生蛻膜化，并且改善宮腔內(nèi)的局部血流動(dòng)力學(xué)，抑制血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，使AM病灶萎縮，具有緩解痛經(jīng)、減少月經(jīng)量、避孕等作用，但臨床也有報(bào)道出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血、月經(jīng)不調(diào)等不良反應(yīng)。

本研究運(yùn)用Meta分析的方法，分析結(jié)果表明與單用曼月樂的治療方案比較，桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂治療AM能提高臨床總有效率，并改善痛經(jīng)評(píng)分、月經(jīng)量評(píng)分、子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積、血清FSH/LH水平、血清CA125水平、不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)不良反應(yīng)表現(xiàn)的具體癥狀，進(jìn)行更詳細(xì)的分析結(jié)果顯示：對(duì)于不良反應(yīng)中月經(jīng)紊亂、惡心、頭痛、痤瘡等癥狀，桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂與單用曼月樂組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)于陰道不規(guī)則出血情況，桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂比單用曼月樂的治療方案陰道不規(guī)則出血情況更少，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)王桂倩等[25]關(guān)于桂枝茯苓膠囊上市后的安全性研究結(jié)果顯示，桂枝茯苓膠囊聯(lián)合其他藥物用藥時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率較單用時(shí)高，如聯(lián)合用藥時(shí)桂枝茯苓膠囊在生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)出現(xiàn)率為2.2%，而單用為1%，其中聯(lián)合用藥時(shí)陰道少量不規(guī)則流血出現(xiàn)17例，而單用時(shí)陰道少量不規(guī)則出血出現(xiàn)1例，說明桂枝茯苓膠囊聯(lián)合其他藥物應(yīng)用時(shí)，陰道少量不規(guī)則出血的癥狀高于單用桂枝茯苓膠囊。并且有臨床報(bào)道部分患者使用曼月樂后，出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血癥狀增多的情況。而桂枝茯苓膠囊聯(lián)合曼月樂在臨床使用時(shí)未見明確的安全性評(píng)價(jià)，現(xiàn)僅通過此次的Meta分析，粗淺地分析二者聯(lián)合使用后的安全性評(píng)價(jià)。桂枝茯苓膠囊(丸)聯(lián)合曼月樂使用時(shí)陰道不規(guī)則出血情況較單用曼月樂少，限于臨床診療過程的復(fù)雜性和文獻(xiàn)報(bào)道的局限性，現(xiàn)無法判斷導(dǎo)致此種現(xiàn)象的具體原因，可能是由于藥物之間共同作用交疊，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生率。通過以上研究分析，提示臨床醫(yī)生在單獨(dú)運(yùn)用曼月樂治療AM的時(shí)候要多與患者進(jìn)行溝通交流，結(jié)合癥狀辨證分析并且多注意患者陰道不規(guī)則出血的情況，謹(jǐn)慎用藥。