葉酸劑量對阿托伐他汀治療高血壓合并腔隙性腦梗死患者頸動脈硬化、腦缺血的影響

陳晶 李秉龍

（1 河南省駐馬店市中心醫院神經內三科 駐馬店 463000；2 山東省濟南市第三人民醫院神經內二科 濟南 250000）

腔隙性腦梗死（LI）是常見的神經內科疾病，為缺血性腦卒中的一種類型。高血壓是誘發LI 的主要原因，也是最常見的可控危險因素[1]。在長期高血壓基礎上，血管及大腦半球或腦干深部的小穿通動脈發生病變，導致管腔狹窄閉塞，形成小的梗死灶[2]。高血壓合并LI 患者的發病率達20%～30%。LI 若不及時治療將會轉化為其他更為嚴重的疾病，加重患者生活負擔，甚至威脅患者生命。因此高血壓合并LI 患者需要及時就醫，對疾病進行診斷與治療。治療高血壓合并LI 患者的常規藥物阿托伐他汀是一種他汀類藥物，也是還原酶抑制劑，可以對膽固醇的合成進行抑制，減少其生成，從而起到良好的降脂效果[3]。同型半胱氨酸（Hcy）是人體攝入蛋白質中蛋氨酸代謝的正常中間產物，Hcy 水平升高時可影響脂類代謝和自身氧化過程[4]，過程中產生的自由基會對血管內皮細胞及功能造成損傷，影響凝血功能，導致血栓形成，加重動脈粥樣硬化[5]。降低Hcy 水平對治療高血壓合并LI 患者起到一定作用。葉酸具有抗動脈粥樣硬化、改善血管內皮功能等作用，且能夠有效降低血漿Hcy 水平，長期服用大量葉酸會導致患者驚厥發作、神經系統受到損害。有研究表明服用大劑量葉酸還可能增加患者患前列腺癌的風險。近年陸續有研究應用小劑量葉酸輔助治療高血壓合并LI 患者，獲得了滿意效果[6]。但是葉酸劑量對于阿托伐他汀治療高血壓合并LI 患者療效的影響以及對患者頸動脈硬化、腦缺血影響的研究較少。因此本研究探討葉酸劑量對阿托伐他汀治療高血壓合并LI患者頸動脈硬化、腦缺血的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫院2019年1月至2020年12月收治的108例高血壓合并LI 患者作為研究對象。納入標準：符合高血壓診斷標準；符合LI 診斷標準；年齡46～75歲；試驗前未接受過其他同類治療；患者或家屬了解研究內容并自愿簽署知情同意書。排除標準：嚴重肝腎功能障礙者；對治療所需藥物過敏者；抽煙酗酒者。采用隨機數字表法將患者分為小劑量組和對照組，各54例。小劑量組男27例，女27例；年齡47～73歲，平均（51.21±10.72）歲；高血壓病程1～28年，平均（11.28±5.28）年；飲酒33例；吸煙30例。對照組男29例，女25例；年齡47～75歲，平均（52.25±10.18）歲；高血壓病程1～26年，平均（11.28±5.79）年；飲酒34例；吸煙32例。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均接受常規臨床路徑規范診治，采用葉酸片（國藥準字H45021291）聯合阿托伐他汀鈣片（國藥準字H20213512）治療。其中阿托伐他汀劑量均為20 mg/次，每日1 次。小劑量組0.8mg 葉酸口服，對照組5 mg 葉酸口服，每日1 次。兩組均治療6個月。

1.3 觀察指標 （1）血壓及Hcy 水平：測量兩組治療前后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）水平，并采集晨間空腹靜脈血應用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血Hcy 水平。（2）頸動脈硬化指標：采用多普勒超聲檢測頸動脈內膜中膜厚度（IMT）及斑塊面積[7]。（3）腦缺血情況：記錄治療期間短暫腦缺血發作、LI 復發情況；（4）不良反應：記錄治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0 軟件進行數據統計與分析。IMT、斑塊面積、Hcy 水平、SBP、DBP 等計量資料采用（±s）描述，組內及組間比較分別采用配對t檢驗和獨立樣本t檢驗；腦缺血及不良反應情況等計數資料采用%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血壓及Hcy 水平比較 治療前，兩組SBP、DBP、Hcy 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組SBP、DBP、Hcy 水平均較治療前下降，但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組血壓及Hcy 水平比較（±s）

表1 兩組血壓及Hcy 水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

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2.2 兩組頸動脈硬化相關指標比較 治療前，兩組IMT、斑塊面積比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組IMT、斑塊面積均較治療前減少，但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組頸動脈硬化相關指標比較（±s）

表2 兩組頸動脈硬化相關指標比較（±s）

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2.3 兩組腦缺血情況比較 小劑量組短暫性腦缺血發作4例（7.41%），LI 復發3例（5.56%），總發生率為12.96%（7/54）；對照組短暫性腦缺血發作、LI復發各3例（5.56%），總發生率為11.11%（6/54）。兩組腦缺血事件發生率比較無顯著性差異（χ2=0.087，P=0.767）。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 在治療期間，兩組患者出現惡心、腸胃不適等不良反應共17例，其中小劑量組出現惡心1例，腸胃不適3例；對照組出現惡心3例，厭食4例，腸胃不適6例。小劑量組不良反應發生率為7.41%（4/54），顯著低于對照組的24.07%（13/54），差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

LI 為小動脈卒中，是一種腦小血管疾病，長期高血壓是誘發LI 的重要原因之一[8]。而血脂異常會從多個方面對高血壓產生影響：影響細胞膜結構、通透性以及鈣離子產生，造成腎臟微血管損傷、影響血管內皮細胞功能，抑制縮血管物質如前列腺素、一氧化碳等的釋放，從而造成血壓升高[9～10]。由此可見，血脂異常、高血壓等都是導致LI 發生的顯著因素，嚴重者會導致患者神經功能缺損甚至威脅患者生命[11]。大部分LI 患者都伴有高血壓，因此在治療LI 的同時也要對高血壓和血脂異常進行預防和治療。有研究證實，他汀類藥物具有一系列除降血脂作用之外的其他功能，如保護心血管、有效控制Hcy 水平等[12]。阿托伐他汀是他汀類藥物之一，是治療LI 的常用藥物，不僅能夠調節血脂，而且具有抑制患者血管內皮功能炎癥反應，緩解動脈粥樣硬化等作用。

Hcy 是一種含硫基的氨基酸，其含量與遺傳、營養、年齡等因素及雌激素水平有關。Hcy 升高會抑制血管內皮線粒體功能與抗氧化酶活性、激發多種活性物質釋放、激活金屬蛋白酶誘導膠原合成、損傷自主神經功能等[13]，從而加速心血管功能損傷，導致LI 發生。葉酸是所有年齡段神經系統活動的重要元素[14]，該元素能很好地降低患者體內Hcy 含量，減緩動脈硬化過程，從而減少患者腦缺血情況的發生。但葉酸劑量對阿托伐他汀治療高血壓合并LI 患者頸動脈硬化、腦缺血影響的相關研究較少。本研究結果顯示，治療后兩組血壓、Hcy 水平較治療前顯著下降，但組間比較差異不顯著，提示較5 mg 葉酸劑量、0.8 mg的葉酸劑量聯合阿托伐他汀治療高血壓合并LI 患者對血壓的影響是相當的，小劑量可獲得同樣的Hcy 改善效果。另本研究結果還顯示兩組患者治療前后IMT、斑塊面積比較無顯著性差異，且兩組腦出血事件發生率（12.96%、11.11%）比較差異不顯著。由此可見，小劑量葉酸對阿托伐他汀治療高血壓合并LI 患者的頸動脈硬化與腦缺血的影響與常規劑量葉酸治療比較無明顯差異。但兩組患者不良反應發生率分別為7.41%（小劑量組）和24.07%（對照組），說明與常規劑量葉酸相比，使用小劑量葉酸不良反應發生率更低。2017年梁晨等[15]學者也對葉酸治療LI 患者的效果進行探究，與本研究結果一致。

綜上所述，小劑量葉酸聯合阿托伐他汀治療高血壓合并LI 患者對患者頸動脈硬化、腦缺血的影響與常規劑量相當，且小劑量葉酸治療安全性更好。但本研究治療時間僅為6個月，且樣本量較少，故后續需對研究結果進行進一步驗證。