美羅培南治療重癥肺炎的療效及對炎癥指標和免疫功能的影響

肖淑娜 孟亞磊 趙宏巧

（河南科技大學第一附屬醫院藥學部 洛陽 471003）

肺炎是臨床常見的呼吸系統疾病，大多數患者癥狀較輕，總體預后好，而重癥肺炎危害較大，若未給予及時的治療，會出現極高的病死率[1]。相關報道稱，重癥肺炎死亡率居感染性疾病首位，在人類疾病總死亡率中位列第五位[2]。相關研究顯示，重癥肺炎患者體內存在明顯的免疫功能異常和炎癥介質水平失調，特別是T 淋巴細胞亞群比例異常，引發炎癥級聯反應甚至進展為多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS），因此及時糾正患者免疫功能紊亂、減輕防御機制過度激活自身組織器官破壞對重癥肺炎患者的治療十分重要[3～4]。重癥肺炎患者感染病原微生物種類較多，且大多對常規抗生素有耐藥性，因此臨床上多使用抗感染作用較強的美羅培南進行治療，但其對機體免疫功能影響尚不明確[5]。基于此，本研究觀察了美羅培南治療重癥肺炎患者的臨床療效及對炎癥指標和免疫功能的影響，以期為臨床治療提供一定的參考依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年6月在醫院治療的重癥肺炎患者105例，經患者知情同意及并經醫院醫學倫理委員會審核（倫理批號：HNKJXDYFSYY-201804）。105例重癥肺炎患者按照隨機數字表法分為美羅培南（MER）組（n=53）和對照組（n=52）。MER 組男30例，女23例；年齡36～80歲，平均（60.84±7.52）歲；APACHEⅡ評分[7]10～34 分，平均（22.86±3.28）分。對照組男33例，女19例；年齡37～82歲，平均（61.70±7.18）歲；APACHEⅡ評分12～29 分，平均（19.24±3.75）分。兩組一般資料對比無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組標準 （1）納入標準：確診為重癥肺炎，參考標準為《中國急診重癥肺炎的臨床實踐專家相關共識》[6]；年齡≥18歲；預計生存期超過7 d；簽署知情同意書。（2）排除標準：伴有嚴重的肝、心、腎功能不全、肺部器質性病變、惡性腫瘤或血液系統疾病；存在免疫系統疾病或近期有使用免疫調節劑；對本研究藥物過敏；合并精神障礙或無法配合治療。

1.3 治療方法 所有患者入院后進行常規肝腎功能、血常規、CT 及肺部X 線檢查。對照組采用常規止咳、化痰、吸氧、營養支持、電解質平衡調節、抗感染等對癥治療。MER 組在對照組治療基礎上加用注射用美羅培南（國藥準字J20140169）靜滴治療，取0.5 g 溶于250 ml 的0.9%濃度氯化鈉（NaCl）溶液中，每8 小時給藥1 次，治療7 d。

1.4 觀察指標 治療結束后評價兩組臨床總有效率，記錄28 d 內生存情況、機械通氣時間和總住院時間，檢測血清感染指標、T 淋巴細胞亞群及免疫球蛋白水平。（1）臨床總有效率[8]：治愈，臨床體征、癥狀、實驗室和病原學檢測結果均正常；顯效，病情有所好轉，但4 項中有1 項未恢復；有效，病情好轉，但4 項中有2 項以上未恢復；無效，病情無明顯好轉甚至加重，臨床總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（2）細菌清除率[9]：治療結束后采集患者病原菌標本，檢測不到對應病原菌，且無新病原菌出現視為病原菌已經清除。（3）血液指標檢測：治療前后采集患者6 ml 外周靜脈血，取2 ml采用EDTA 抗凝，用流式細胞術對T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+） 水 平 進 行 檢 測， 并 計 算CD4+/CD8+值；取4 ml 全血以3 000 r/min 的速度離心15 min 取血清層，利用免疫熒光法對血清降鈣素原（PCT）水平進行檢測，利用速率散射比濁法對C反應蛋白（CRP）含量進行檢測，利用免疫比濁法對血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）及補體C3、C4 水平進行檢測。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 軟件處理數據，以（±s）代表符合正態分布的免疫球蛋白等計量資料，行t檢驗；計數資料如總體療效以%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組炎癥指標比較 治療后兩組PCT、CRP 均降低，且MER 組低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組炎癥指標比較（±s）

表1 兩組炎癥指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.2 兩組總體治療效果比較 MER 組臨床總有效率、28 d 生存率、細菌清除率均高于對照組，機械通氣時間、住院時間均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組總體治療效果比較（±s）

表2 兩組總體治療效果比較（±s）

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2.3 兩組T 淋巴細胞亞群比較 治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均 升 高，CD8+均 降 低，且MER 組變化較對照組更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組T 淋巴細胞亞群比較（±s）

表3 兩組T 淋巴細胞亞群比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組免疫球蛋白指標比較 治療前后，MER組與對照組免疫球蛋白指標IgA、IgG、IgM、C3、C4水平組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組免疫球蛋白指標比較（g/L，±s）

表4 兩組免疫球蛋白指標比較（g/L，±s）

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3 討論

重癥肺炎具有起病快、病情進展迅速、感染不易控制的特點，多發于老年人群，預后較差[10]。隨著臨床對重癥肺炎研究的不斷深入，發現多種免疫細胞、炎癥細胞及細胞因子參與發病過程，從而引發MOSD 和機體防御機制破壞[11]。相關研究認為，改善重癥肺炎患者免疫功能對減輕炎癥反應和改善患者預后具有重要意義[12]。

重癥肺炎作為一種快速惡化疾病，臨床在實際操作過程中往往等不到細菌檢查結果出來就開始進行抗感染治療，因此在抗感染藥物選擇上有許多盲區。MER 作為第二代碳青霉烯類抗生素，能穿透大多數革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌的細胞壁，到達作用靶點，即青霉素結合蛋白，從而有效抑制病原菌細胞壁中肽聚糖生長[13～14]。此外，MER 對肝腎功能影響較少，在治療重癥感染性疾病中的安全性和有效性已經被眾多研究證實[15～16]。

本研究采用MER 治療取得了較好效果，結果顯示，MER 組臨床總有效率、28 d 生存率、細菌清除率均高于對照組，機械通氣時間、住院時間均低于對照組，提示MER 治療重癥肺炎具有較好細菌清除效果，能促進患者康復，有效提高生存率。炎癥反應強度是影響感染性疾病進展的重要因素，PCT、CRP對反映全身性細菌感染具有較高的靈敏度和特異度，在肺炎的早期診斷中具有重要參考意義[17]。治療后兩組PCT、CRP 均降低，且MER 組低于對照組，提示MER 能明顯降低體內炎癥反應強度。

重癥肺炎患者免疫功能的改善也尤為重要。已有研究發現，重癥肺炎患者體內存在細胞免疫功能不足，伴隨CD3+T 淋巴細胞比例減少和CD8+T 淋巴細胞比例增多[18]。相關研究也顯示，采用注射胸腺肽α1進行免疫治療能提高重癥肺炎患者的臨床療效[19]。治療前兩組患者出現CD3+、CD4+、CD4+/CD8+下調，提示患者處于免疫抑制狀態。治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高，CD8+降低，且MER 組變化更明顯，提示患者體內T 淋巴細胞亞群紊亂情況均明顯改善，且MER 組效果更好，推測原因可能是MER 的殺菌作用較強，有助于機體免疫功能的自我調節和恢復。還有研究認為，MER 的強大殺菌效應能促進機體免疫防御功能的恢復[20]。相關研究顯示，機體炎癥反應強度和炎癥介質水平的變化能反過來調節體內T 淋巴細胞的分化方向和其亞群比例，從而調節免疫功能，這可能是MER 能改善患者免疫功能的重要原因[21]。相關動物實驗也顯示，MER 能通過抑制內質網應激途徑從而減輕淋巴細胞凋亡，調節體內免疫功能，對各個臟器起到保護作用，這可能是MER 能改善患者免疫功能的另一原因[22]。

治療7 d 后，兩組IgA、IgG、IgM、C3、C4 水平比較無明顯差異，且兩組治療前后均無明顯變化，提示MER 主要對T 淋巴細胞分泌產生影響，而對體液免疫無明顯影響。還有研究認為，IgA、IgG、IgM、C3、C4水平與重癥肺炎治療轉歸關系不大[23]。也有研究發現MER 治療重癥肺炎14 d 后患者血清IgA、IgG、IgM 水平均改善，與本研究不符[24]，這可能與本研究納入患者例數較少、觀察時間較短有關。

MER 治療重癥肺炎能提高患者生存率、減少住院時間，其作用機制可能與MER 抗菌作用及促進T淋巴細胞分泌、降低機體炎癥反應有關。而MER 對免疫球蛋白水平無明顯影響，提示其可能更多影響細胞免疫而非體液免疫，但具體原因有待進一步研究和論證。