基于真實世界研究對依拉環素治療中重度感染的療效與安全性的系統綜述與薈萃分析

肖婷婷， 喻 瑋， 王雪婷， 肖永紅

復雜性腹腔感染（cIAI）是累及腹腔或腹膜后間隙，伴或不伴有膿腫形成，具有全身感染中毒癥狀和體征的感染。cIAI是臨床常見病，容易發展為多器官功能障礙綜合征（MODS），病死率高達10. 5%，耗費大量醫院資源和醫療費用[1-3]。不同的cIAI診治指南顯示，患者特征、診斷標準、治療方式存在較大差異[4-5]。通過外科手術控制感染源是cIAI治療成敗的關鍵環節，包括清除壞死的感染組織、充分引流滲液或膿液。及時啟動恰當的抗菌治療是治療cIAI的重要組成部分。經驗性抗菌治療應依據流行病學特征和微生物學結果選擇適當的抗菌藥物。然而，近年來，細菌耐藥形勢日益惡化，我國cIAI中產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）的腸桿菌目細菌持續處于較高水平，由此導致碳青霉烯類抗生素的廣泛使用，增加了細菌對這類抗生素的耐藥風險，2020年CHINET監測顯示我國美羅培南耐藥肺炎克雷伯菌檢出率高達22.4%[6]。cIAI常見病原體包括革蘭陰性腸桿菌、兼性厭氧菌以及腸球菌等，我國和其他地區致病菌的分布沒有明顯差異[7-8]。面對嚴峻的耐藥形勢，臨床迫切需要新型的治療耐藥菌感染的抗菌藥物。

依拉環素是新一代全合成氟環素類抗菌藥物，屬于四環素大類，對革蘭陰性和革蘭陽性需氧菌、兼性厭氧菌和專性厭氧菌及其耐藥菌株都有高度的抗菌活性；在動物感染模型中表現出良好的治療效果。全球Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究結果證明依拉環素在cIAI受試者中具有良好的療效和耐受性，臨床療效非劣效于厄他培南或美羅培南，沒有觀察到四環素類抗菌藥物常見不良反應以外新的安全性問題，最常見不良反應為消化道和輸注部位反應[8]。依拉環素于2018年分別在美國和歐洲批準上市用于治療cIAI，并于2020年4月獲得新加坡批準用于治療cIAI。2020年美國感染病學會（IDSA）發布的治療耐藥革蘭陰性菌感染指南推薦依拉環素作為治療包括碳青霉烯類耐藥腸桿菌目細菌感染的藥物選擇[9]。

本文旨在通過文獻檢索、系統綜述以及薈萃分析的方式，收集和匯總目前為止已發表的真實世界研究數據，以了解依拉環素在真實世界情況下治療包括cIAI在內的各種中重度感染的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“eravacycline or xerava or TP-434 or 7-fluoro-9-pyrrolidinoacetamido-6-demethyl-6-deoxytetracycline” 和“effectiveness or efficacy or safety or real world”在“篇名”“摘要”及“關鍵詞”中檢索PubMed和Medline數據庫中收錄的全部文獻。為了避免遺漏尚未發表的文獻，以同樣的檢索策略檢索“clinicaltrials. gov”網站。檢索時間為建庫至2021年1月。

1.2 納入標準

文獻納入標準：①研究對象為依拉環素臨床應用數據；②研究內容應包括臨床療效和安全性信息；③研究類型為非干預性真實世界研究，以減少對臨床結局影響。

1.3 排除標準

排除不符合以上標準的文獻，以及：①重復發表的文獻，或該文獻為某研究的階段性報告，而另有其他發表的文獻已經報告該研究更完整結果；②實驗室基礎研究或沒有臨床資料的分析；③文中提及依拉環素臨床信息，但實際是引用其他研究的文獻；④綜述、評論或講座。

1.4 數據提取

對納入的文獻數據進行提取，包括文獻第一作者、發表時間、文獻類型，樣本量、患者平均年齡、性別、感染類型，依拉環素用藥劑量和頻次、平均用藥時間，臨床療效、不良事件/不良反應等。

1.5 終點指標

考察的療效終點指標為依拉環素臨床有效率，以文獻定義的“治療期間臨床感染癥狀消失或恢復”為準。安全性終點指標為報告的不良事件發生率。

1.6 統計學方法

將提取出的數據按不同文獻輸入電子表格，采用R軟件（3.6.2版）進行數據匯總和統計學分析。

對療效終點指標進行薈萃分析計算合并的療效，提供各文獻中療效終點估計及95% 置信區間（CI）的森林圖，并采用卡方檢驗對不同文獻療效數據的統計學異質性進行評估。當納入文獻之間的統計學異質性檢驗P≥0.05，I2≤50%時，說明納入的文獻之間異質性無統計學意義。根據文獻間的統計學異質性檢驗結果，采用固定效應模型或隨機效應模型分別計算研究水平數據合并的臨床有效率。

對于安全性終點指標及患者數據（如性別、感染類型），將不同文獻的可追溯數據進行簡單合并，計算合并后的描述性統計量。

2 結果

2.1 納入文獻的基本情況

依據檢索策略，共檢索到文獻109篇，其中101篇為無關或重復文獻（圖1）。共收集8篇真實世界研究報告，但其中3篇為同一研究的階段性報告（第一作者均為Sara Alosaimy，且與通信作者確認）[10-14]，故按篩選標準，取最新發表的也是最完整結果那一篇，以剔除重復數據。經過上述篩選，最終納入本研究文獻為5篇，其中正式發表的論文2篇，會議簡報3篇。

2.2 基本信息匯總

納入分析5篇文獻全部為回顧性研究，包含3個單中心和2個多中心研究。共有265例不同類型感染患者的數據，包含的病例就診時間不一，總體時間跨度為在依拉環素獲FDA批準后，即2018年到2020年底。通過異質性分析，除了Van Hise等[14]的研究外，其他4項研究不存在顯著異質性，可以合并分析。因此，在以下對療效終點的分析中將Van Hise等[14]的研究進行單獨描述，對其他4個研究進行薈萃分析以評估其合并的療效。

不同研究中，由于研究目的的差異，患者基本情況數據的呈現方式各有不同，報道依拉環素治療療程最短為3 d，最長為73 d，見表 1。

表1 各研究中依拉環素治療用藥信息Table 1 Details about the dose， treatment duration， and combination regimen of eravacycline in each study

2.2.1 共同分析的4篇文獻基本情況 4個研究共包含215例患者，單個研究樣本量最大為165例，最小為8例。所有研究均包含cIAI，也同時包含其他感染類型，如肺部感染、血流感染、皮膚軟組織感染等（表2）。最常見的為腹腔感染（63例，29.3%）、呼吸道感染（54例，25.1%）和皮膚與軟組織感染（36例，16.7%）。

表2 納入薈萃分析的4篇文獻中患者感染類型分布Table 2 Site of infections reported in the 4 studies included in this meta-analysis

Carr等[10]的研究中23例患者急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ）平均值為20±11，其中14例患者微生物培養顯示多種致病原，4例伴有血流感染，依拉環素療程中位時間為8 d（ 范圍3～30 d），19例患者聯合使用其他抗菌藥治療，治療期間4例（19%）死亡。Lunsted等[13]的研究中，重點描述了患者感染類型，耐藥致病菌和合并用藥情況，8例患者的致病菌包括碳青霉烯類耐藥腸桿菌目細菌（CRE）、萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）各2例，碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌（CRAB） 1例，依拉環素治療劑量為1 mg/kg 每12小時1次或1.5 mg/kg 每24小時1次（有1例患者合并使用了CYP3A 誘導劑撲米酮，按說明書調整給藥方式），治療平均時間為16 d（范圍4～30 d），1例為感染疾病導致死亡。Alosaimy等[11]研究中，165例患者的APACHE Ⅱ和綜合并發癥指數（CCI）中位值分別為14.0（四分位數10.0，20.2）和3.0（四分位數1.5，5.5），其中146例患者（88.5%）有多重耐藥（MDR）風險因素，93例（56.4%）依拉環素聯合其他抗菌藥治療，79例（55.2%）為醫院獲得性感染，30 d病死率為20.0%，90 d病死率為29.9%。Hwang等[12]報道了其研究的19例患者中的合并癥情況，其中18例（94.7%）有合并癥，平均CCI評分3（0～8），13例（68.4%）患者存在耐藥危險因素（近期住院使用抗菌藥物），依拉環素治療劑量為1 mg/kg 每12小時1次或1.5 mg/kg 每24小時1次，治療時間平均為24 d（范圍4～73 d）。

2.2.2 單獨分析的1篇文獻基本情況 研究中50例接受依拉環素治療的感染患者均在院外接受最后一劑治療，最常見的為腹腔感染（17例，34%）、呼吸道感染（9例，18%）和糖尿病足感染（6例，12%）。大多數（88%）患者合并2種或以上基礎疾病，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、腫瘤、腎功能不全等，僅3例無合并癥，平均CCI評分3.3（范圍0～6）。依拉環素治療劑量為1.5 mg/kg每24小時1次，療程5～26 d[14]。

2.3 療效結果的薈萃分析

5篇文獻均對臨床有效率給予了描述。對可合并分析的4篇文獻的臨床有效率進行薈萃分析，結果以及按文獻列舉的臨床有效率森林圖見圖2。4篇文獻間的異質性檢驗結果（P=0.22，I2=33%）說明各研究間沒有明顯異質性，故薈萃分析將采用固定效應模型的分析過程。4個研究的臨床有效率在52%～73%，采用固定效應模型的薈萃分析匯總的臨床有效率為69%（95%CI：62%～75%）。Van Hise等[14]研究中患者臨床有效率為94.0%（47/50），明顯高于上述4篇文獻報道的療效結果。

2.4 安全性結果匯總

采用描述性統計學方法，對全部5篇文獻報告的不良事件發生情況進行匯總（表3）。265例患者中，共29例（10.9%）發生不良事件，最常見為胃腸道反應。有11例（4.2%）患者因不良事件提前停用依拉環素治療，但導致提前停藥的不良事件全部文獻均未做詳細說明。

表3 患者的不良事件發生率Table 3 Incidence of adverse events in each study

3 討論

依拉環素是全球第一個全合成的氟環素類抗菌藥物，對革蘭陽性和革蘭陰性需氧菌、厭氧菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、VRE、產ESBL和CRE與多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDRAB）等具有良好的體外活性[15]。2018年在歐美批準用于治療18歲及以上患者中由下列敏感細菌引起的cIAI：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、產酸克雷伯菌、糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、咽峽炎鏈球菌、產氣莢膜梭菌、類桿菌屬和狄氏副擬桿菌，推薦的給藥方案為1 mg/kg，每12小時1次，推薦的療程為4～14 d，并應根據感染嚴重程度和部位以及患者臨床應答情況，選擇療程。本文納入分析的5篇資料均來自美國的真實世界的報道。

本次納入薈萃分析的4篇研究的215例患者，多數為嚴重感染患者，其中有3篇報告了研究期間的患者病死率在12.5%～20.0%，1篇報道了90 d死亡率接近30%。所觀察患者具有耐藥菌感染（包括CRE和CRAB）或有耐藥風險因素，伴隨多種基礎疾病或合并癥，APACHE Ⅱ評分多數在10分以上，CCI在3分左右或類似合并癥評分達到6分，整體給藥時間也普遍比較長（3篇報道中有超過14 d的療程）和/或合并其他抗菌藥物使用；所有患者中腹腔感染最常見，其次為肺部感染，這兩者占超過50%的病例數，另外還包括血流感染、皮膚軟組織感染等。對治療終點臨床有效率進行薈萃分析結果顯示，4篇涉及病情較重的患者接受依拉環素治療后的總體臨床有效率為69%（95%CI：62%～75%），提示依拉環素治療耐藥菌感染和嚴重感染患者（包括腹腔感染）具有良好的臨床療效。由于樣本量較小以及缺乏文獻數據的支持，未能分別針對不同的感染部位單獨進行匯總分析。另一研究入選的50例患者部分為社區獲得性感染，臨床有效率則高達94%。以上研究中依拉環素治療劑量為1 mg/kg 每12小時1次或1.5 mg/kg 每24小時1次，研究中雖未明確區分兩種治療方案的療效數據，總體療效結果提示依拉環素不同給藥方案在真實醫療環境下治療不同部位感染、包括耐藥菌所致的嚴重感染均具有良好的臨床療效。依拉環素在國外已開展2項Ⅲ期研究用于驗證在cIAI的療效和安全性，分別選擇厄他培南與美羅培南作為對照藥。研究結果顯示依拉環素在改良意向治療（MITT）人群中的治愈率分別為86.8%和90.8%，達到了預先設定的非劣效界值，證明依拉環素治療cIAI的療效與碳青霉烯類相當。與依拉環素治療cIAI的Ⅱ期和Ⅲ期注冊研究人群相比，依拉環素在真實世界中的使用場景更加廣泛，包括住院患者與門診患者。此外，治療的感染類型也不局限于cIAI，其他常見的包括肺部感染、血流感染、皮膚軟組織感染等也顯示出良好的療效。對比注冊臨床研究和真實世界研究的入組人群，注冊研究的患者經過入排標準的篩選，病情相對較輕（參考APACHE Ⅱ評分），具有更高的臨床治愈率[16-18]。

安全性合并分析結果顯示患者治療不良事件發生率為10.9%，主要為胃腸道反應，因不良事件提前停用依拉環素的發生率較低（共11例，占4.2%），表明依拉環素在真實醫療環境中的臨床應用具有良好的安全性和耐受性。在注冊臨床試驗中，依拉環素總體安全耐受性良好，胃腸道反應包括惡心、嘔吐以及輸注部位反應是常見的不良反應，四環素類藥物常見不良反應以外新的安全性問題，與真實世界研究結果基本一致[16-18]。

本次納入分析的研究均為真實世界回顧性數據，納入分析的數據量有限，數據的分析和報告標準不一，患者的感染類型、基線情況等分布各異，給數據的合并分析帶來一定的挑戰，導致其結果的解讀存在一定的局限性。但這些研究提供了依拉環素在真實世界的應用情況及其有效性/安全性數據，在以新藥上市為目的的隨機對照研究提供的數據之外，為依拉環素實際應用于臨床提供了寶貴的數據支持和有效證據。隨著依拉環素臨床應用的逐步推廣，未來會積累更多來自于真實世界的患者數據，將進一步為依拉環素實際臨床應用的療效與安全性提供更為全面的證據支持。