AI成功預測守衛細胞核的蛋白質復合物

編譯 劉迪一

繼解決蛋白質結構預測這一生物學領域大難題后，人工智能（AI）又揭示了蛋白質相互作用連接形成復合物的過程，還構想出新的蛋白質結構——它們有望被轉化為藥物，在我們的科學、健康和生活方面扮演關鍵角色。

不過面對龐雜的蛋白質復合物結構，人工智能的預測工作進展緩慢。直到2022年6月，一項刊載于《科學》的研究宣告對復合謎團的成功破解。研究團隊設計的新算法破譯了一個由大約1 000種蛋白質組成的巨大復合體——此龐然大物把守著生物遺傳的核心要道，能幫助將DNA指令引導至細胞其他部分。新一代AI模型在人工智能公司DeepMind的AlphaFold和華盛頓大學教授戴維?貝克（David Baker）的實驗室研發的RoseTTAfold基礎上構建得到，而這兩項模型此前已開源，供科研工作者免費使用。

細胞核之于DNA就如同城堡之于堡主。城堡構造周密，戒備森嚴，只允許特定分子進出城門，以傳遞堡內主人合成的遺傳指令至外界。這里的“外界”可以是細胞內的蛋白質制造工廠，即核糖體，在接收到RNA指令后便將其翻譯為蛋白質。

核孔是開在核膜上的微小孔口。每個核孔都被一個八重對稱、呈籃狀結構的核孔復合體包圍。核孔復合體主要由胞質環、核質環、核籃等結構組成。核孔與核孔復合體的組合是細胞核、細胞質間交流的重要通道

城門的核心守衛是核孔復合體（NPC），鑲嵌于內外核膜上，嚴格把控核孔的開與關，監管分子信使往來。（你可以將分界細胞核、細胞質的核膜比作城墻，開在核膜上的核孔比作城門。）

生物學教材圖示中的NPC看著像球體表面的數千坑洼。實際上，每個核孔復合體都是一個極其復雜的環形建筑奇觀，也是人體內最大蛋白質復合物之一。

由于核孔復合體是DNA信息傳遞的管控者，因此解析NPC結構之于基因治療、mRNA疫苗、CRISPR技術以及其他我們仍難想象的潛在基因相關療法，可謂至關重要。

《科學》雜志高級編輯江滌博士表示：“核孔復合體是疾病相關突變和宿主-病原體相互作用的熱點，新報道的NPC結構預測工作標志著實驗結構生物學的勝利。”

在此之前，細胞生物學家眼中的NPC是一個“歷史悠久卻又意義重大的謎團”。

結構之謎

如前文所述，身為一堡之主的DNA必須得到周全保護。這些攜帶遺傳信息的核苷酸長鏈纏繞于組蛋白軸上，形成核小體，并被核膜包裹在細胞核內，從而免受潛在有害化學物質、病毒或其他廢物的侵害。

另一方面，堡主也需要發號施令，做好細胞遺傳控制的工作。細胞通過將來自核中央的DNA編碼翻譯成蛋白質，以構建物理組織，或控制基本生物學功能——告訴細胞何時分裂或死亡、平衡新陳代謝以及抵御病原體入侵。

在轉錄和翻譯的過程中，大量蛋白質信使需要通過核孔進入核區，將DNA指令轉錄成mRNA，之后又護送mRNA離開城堡回到細胞質，并交付于核糖體，后者開展翻譯工作。每次往來都必須經過NPC守衛。

長期以來，科學界一直試圖破譯核孔復合體的結構，施展生化魔法來修改其正常功能，或使用X射線掃描其晶體結構，但這些工作進行得異常艱難。通過分析大量數據，專家們發現了組成NPC的兩類主要蛋白質。

第一類被稱為核孔蛋白（NUP），負責搭建門禁系統——嚴格來說，進出核孔的本質就是穿過這些蛋白質門禁的“中心孔道”。第二種類型則類似服務人員，它們沿門禁系統分布并延伸至中心孔道，能夠抓住往來的分子以幫助其移動。

核孔復合體由近1 000種蛋白質組成，可形成大約30種不同的門禁系統——其結構會動態變化，形成近30類核孔蛋白結構，因此解析NPC的工作難度極大。例如，多種相互連接的蛋白質能像鉸鏈裝置那樣運動，從而改變孔道的構型或大小。

新算法的設計團隊由德國馬克斯?普朗克生物物理研究所（MPIB）的格哈德?哈姆爾（Gerhard Hummer）和馬丁?貝克（Martin Beck），以及歐洲分子生物學實驗室（EMBL）的揚?科辛斯基（Jan Kosinski）領導。根據他們的解釋，由于整個結構“緊密地包圍”核膜，因此不能孤立研究核孔復合體。到目前為止，科學家即便采用最先進的生化手段，也只解析了46%的NPC結構。

科辛斯基說道：“這就像拆卸和重裝電子設備一樣。總會有一些螺絲剩下來，你不知道該把它們安在哪里，不過多虧了人工智能，我們終于能讓大多數零件都各歸其位，現在我們確切知道NPC的身份信息、所作所為以及行事方法。”

遇見人工智能

哈姆爾等人首先對時下流行的一種NPC分析方法，即低溫電子斷層掃描術分析（cryo-ET）進行了挖掘和改造。該方法于2015年聲名鵲起，因為它將細胞結構解析至近原子尺度。研究團隊解釋稱，解決NPC結構的難點之一在于過往數據集的分辨率很不理想。在這里，他們收集了比之前“大了差不多4倍的數據集”，并使用一種新計算方法來分析數據。

通過查看新繪制的地圖，他們能夠區分核膜（或者說“DNA包裹”）處于緊縮還是相對放松的狀態。此外，研究團隊利用AlphaFold和RoseTTAfold來預測了一套全面的NPC蛋白質模型，結果喜人——這兩柄AI神器能以高可信度模擬大多數核蛋白，并匹配來自傳統微觀分析方法的數據。

當然，項目進展并非一帆風順。NPC與蛋白質運輸方式密切相關，而這些運輸方式通常很難進行三維建模。針對此難題，哈姆爾等人利用自己的模型，將蛋白接頭的“錨點”映射至NPC主孔道，之后進一步的建模構建了一幅關于接頭連接方式的“谷歌地圖”。

破解遺傳的核心

使用人工智能解決蛋白質結構，被夸贊為近十年的科學大突破。而此項研究是首個證明算法能在凌亂而復雜的現實世界中發揮強大功能的成果。

貝克表示：“此項成果展示了未來結構生物學將如何融合細胞生物學，從而創建在細胞不同部分發揮不同功能的更大分子組裝的原子模型。”

變革已經開始。與哈姆爾等人的論文同期發表的，還有哈佛醫學院吳皓博士團隊的新作。他們結合顯微鏡成像與AlphaFold，利用非洲爪蟾卵解析了部分NPC結構。（非洲爪蟾算是生化研究的寵兒了。）

不過人工智能還算不上學科救世主。正如麻省理工學院生物學教授托馬斯?施瓦茨（Thomas Schwartz，未參與研究）所指出的，核孔復合體是可以改變自身構型的活系統。例如，當它們開心依偎于核膜內時，中心孔道往往更寬敞；而在被拉到顯微鏡下觀察后，通道就沒那么敞亮了。換言之，蛋白質復合物很難被破譯和控制。當然了，AI始終站在我們這邊。

施瓦茨說道：“我們現在可以考慮建立一個完整的NPC動態模型，并以原子級別的分辨率模擬核轉運過程。”基于AI的蛋白質預測的未來，令人無比期待！

資料來源 singularityhub.com