局部進展期胃癌新輔助治療的現狀與未來*

王夢雨 李寧 鄧文英 魏辰 別良玉 馬一杰 羅素霞

胃癌是中國常見的惡性腫瘤之一，發病率居中國惡性腫瘤發病率的第2位[1]。早期胃癌通常缺乏典型的臨床表現，約70%的患者初次就診時處于局部進展期或晚期。單純手術治療局部進展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）的療效較差，即使接受D2根治術，術后5年生存率仍不到50%[2]。新輔助治療可減輕腫瘤細胞對周圍組織的侵犯或壓迫，縮小原發病灶的體積，有利于實現R0切除。此外，術前腫瘤細胞血供豐富，對化療藥物的敏感性高，新輔助治療可殺滅部分腫瘤細胞，降低術中播散轉移的風險，延長無病生存期（disease-free survival，DFS），為患者帶來生存獲益。同時，新輔助治療可預先獲知患者對化學藥物的反應[3-4]。因此，選擇高效、安全的新輔助化療方案顯得尤為重要。隨著新的藥物及多項臨床試驗結果的不斷涌現，胃癌新輔助治療策略不斷地發展。本文就胃癌新輔助治療的研究進展及現存的爭議進行綜述。

1 新輔助化療

1.1 歐洲新輔助化療的研究

2006年MAGIC研究提示，ECF方案（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶）新輔助化療較單純手術可改善LAGC患者的5年總生存期（overall survival，OS）（36% vs. 23%）[5]。2010年EORTC40954 研究納入144例Ⅱ～Ⅲ期胃或胃-食管結合部腺癌患者，結果顯示PLF（順鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）方案新輔助治療的R0切除率明顯高于單純手術組（81.9% vs. 66.7%，P=0.036），但兩組的生存差異無統計學意義[6]。該研究與MAGIC研究結論存在差異的原因可能是該研究接受D2根治術的患者比例較高。2011年FNCLCC/FFCD研究結果提示，FP方案（順鉑+氟尿嘧啶）不僅安全性高，而且在改善LAGC患者的長期預后方面與ECF方案療效相似[7]。2019年FLOT4-AIO研究結果顯示，與ECF/ECX方案（表柔比星+順鉑+卡培他濱）相比，FLOT方案（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+多西他賽+亞葉酸鈣）提高了局部進展期胃或胃-食管結合部腺癌的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率（16% vs. 6%，P=0.02），顯著延長了中位無病生存期（median DFS，mDFS）及中位總生存期（median OS，mOS）[8]。鑒于該研究結果，FLOT方案已經替代ECF方案成為歐洲胃癌新輔助化療的首選方案。

1.2 亞洲胃癌新輔助化療的研究

一項日本的回顧性研究（JCOG1302A）結果提示，cStage Ⅲ（cT3～4N1～3）型胃癌患者是新輔助化療的獲益人群[9]。基于該研究結果，JCOG1509研究旨在探索SOX方案（替吉奧+奧沙利鉑）新輔助治療該部分人群的療效及安全性，目前該研究正在進行中[10]。國內開展的一項Ⅲ期、隨機對照研究（RESOLVE研究）對比了XELOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑）輔助化療（A組）、SOX方案輔助化療（B組）與SOX方案圍手術期化療（C組）的療效及安全性，結果顯示，A、B、C組的3年DFS率分別為51.1%、56.5%、59.4%。與A組相比，SOX圍手術期化療顯著改善了患者的生存[11]。國內發起的另一項隨機對照RESONANCE研究旨在對比SOX方案圍手術期化療與SOX方案輔助化療治療LAGC的療效[12]。該研究初步結果已在2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上公布，SOX圍手術期化療組中67.6%（261/386）的患者實現了腫瘤降期，病理有效率和pCR率分別達到67.8%及23.6%。上述RESOLVE研究及RESONANCE 研究展示了SOX方案圍手術期治療胃癌的良好應用前景。韓國發起的PRODIGY研究結果顯示，與S-1（替吉奧）輔助化療組相比，DOS方案（多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧）新輔助化療組序貫手術及S-1輔助化療可明顯提高LAGC患者的3年DFS率（66.3% vs. 60.2%，P=0.023）[13]。因此DOS方案也被視為LAGC新輔助化療的推薦方案。RESOLVE 2研究將對比圍手術期DOS方案與SOX方案的療效及安全性，希望該研究為LAGC患者選擇出療效更優的新輔助化療方案。

1.3 新輔助化療現存的問題

盡管新輔助化療改善了LAGC的預后，但目前仍存在許多問題尚未解決：1）國外臨床研究結論可能不適用于中國胃癌人群。東亞國家早期胃癌患者比例較高，D2根治術療效顯著，新輔助化療獲益有限。歐洲研究入組的患者多為歐美患者，研究結果缺乏中國胃癌患者數據，且D2根治術尚未普及。2）最佳的新輔助化療方案尚無共識。3）最佳的手術時機尚不明確。4）最佳的新輔助化療周期數尚不明確。

2 新輔助放化療

2.1 新輔助放化療的研究進展

2015年荷蘭發起的CROSS研究將368例食管、胃-食管結合、胃癌患者隨機分為新輔助放化療組（卡鉑+紫杉醇方案聯合同步放療）或單純手術組，結果顯示，新輔助放化療顯著提高了R0切除率（92% vs.69%，P＜0.01），延長了mOS（49.4個月 vs. 24.0個月，P=0.003），且未增加術后并發癥的發生率[14]。新輔助化療和新輔助放化療的療效優于單純手術已成共識，然而這兩種治療模式的療效優劣仍不明確。針對該問題，POET研究對比了兩種治療模式在食管胃結合部癌中的療效，結果顯示，相較于新輔助化療，新輔助放化療有延長生存期的趨勢[15]。一項Ⅲ期、隨機對照的Neo-AEGIS研究也對此兩種治療模式進行療效對比，入組人群為cT2～3N0～3M0期食管-胃腺癌患者。2021年ASCO會議公布的中期結果提示，新輔助放化療組的局部腫瘤療效較好（R0切除率為95% vs. 82%，pCR率為16% vs. 5%），然而這種局部療效并沒有轉化為生存獲益（3年OS率，56% vs. 57%）[16]。從目前研究的結果來看，尚缺乏充足的證據證明新輔助化療的療效劣于新輔助放化療。針對兩種治療模式的療效對比，目前多項研究正在進行中，如TOPGEAR、Neo-CRAG和PREACT研究等，期待上述研究的結果。

2.2 新輔助放化療現存的問題

雖然多項研究已證實了新輔助放化療治療LAGC的療效優于單純手術，但腫瘤細胞存在異質性，新輔助放化療在遠端胃癌的數據多為小樣本研究或亞組分析，方案也多參照食管或胃-食管結合部腫瘤，因此關于新輔助放化療在遠端胃癌的療效，仍需要更多的Ⅲ期臨床研究驗證。同時，如何準確勾畫放療靶區、篩選獲益人群、選擇出合適的化療方案是新輔助放化療亟待攻克的難題。

3 抗血管生成靶向藥物聯合新輔助化療

抗血管生成靶向藥物在晚期胃癌的治療中表現出一定療效，這激勵著研究者們開始探索其在新輔助治療領域的作用。ST03研究結果顯示，將貝伐珠單抗加入ECX方案圍手術期化療中并未給可切除食管胃癌患者帶來生存獲益。此外，貝伐珠單抗組的術后吻合口漏的發生率更高[17]。一項Ⅱ期RAMSES/FLOT7研究結果顯示，將雷莫蘆單抗加入FLOT圍手術期治療中，雖可提高R0切除率，但pCR率未得到提高（27% vs. 30%，P=0.736 3），且增加了死亡率（5.9 % vs.2.5%）[18]。一項Ⅱ期臨床研究提示，阿帕替尼聯合SOX方案新輔助治療LAGC療效顯著，不良反應可耐受，R0切除率為96.6%，pCR率為13.8%，ypN0達39.3%[19]。由于該研究入組例數較少（n=29），該方案的安全性及療效未來仍需要更多的前瞻性期研究驗證。總體而言，抗血管生成靶向藥物在胃癌新輔助治療的安全性及療效需要進一步探索。

4 抗HER2靶向藥物聯合新輔助化療

胃癌中的HER2陽性率為12%～20%[20]。ToGA研究[21]奠定了曲妥珠單抗在HER2陽性晚期胃癌的一線治療地位。多項研究探索了其聯合新輔助化療在HER2陽性LAGC患者中的療效。從目前的公布的初步結果來看，pCR率為8%～21.4%[22-25]（表1）。鑒于帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯合新輔助化療在HER2陽性乳腺癌的療效顯著[26]。一項Ⅱ～Ⅲ期的PETRARCA研究（NCT02581462）探索了曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯合新輔助化療在HER2陽性LAGC的療效。受JACOB研究[27]的影響，該研究提前結束，最終81例患者被納入結果分析。結果顯示，與對照組相比（FLOT組），曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯合FLOT化療顯著提高了pCR率（35% vs. 12%，P=0.02）及ypN0率（68% vs. 39%），mDFS分別為未達到和26個月[28]。同樣探索胃癌“妥妥雙靶”新輔助療效的INNOVATION研究正在進行中[29]。從目前陸續公布的研究初步結果來看，無論曲妥珠單抗聯合化療，或在此基礎上進一步聯合放療或者聯合帕妥珠單抗的“妥妥聯合”，雖然可以觀察到pCR率的提高，然而OS的改善似乎是有限或未知的。HER2陽性乳腺癌患者中此治療模式的成功尚未復制在胃癌患者中，提示不同瘤種之間HER2靶向治療的耐藥機制可能不同。未來應結合患者腫瘤組織的基因測序和液體活檢等基因檢測，篩選獲益人群。值得注意的是，部分患者在治療過程中HER2基因會發生改變[30]。因此，未來需加強對HER2基因的全程監測。

表1 單藥抗HER2靶向藥物聯合新輔助化療或放化療的臨床研究

5 免疫治療在胃癌新輔助治療中的應用

5.1 免疫治療聯合新輔助化療

免疫治療改寫了晚期胃癌的治療模式，其應用在不斷前移。既往研究提示，腫瘤完好無損的情況下，體內存在的腫瘤抗原負荷相對于術后更高。在一項乳腺癌小鼠模型中發現，免疫治療在術前使用相較于術后使用可啟動較多的CD8+淋巴細胞[31]。胃癌細胞的程序性死亡配體-1（PD-L1）表達較高，提示LAGC患者可能會從新輔助免疫治療中獲益。目前，多項探索新輔助免疫治療在LAGC中療效及安全性的研究已在近期ASCO或歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）會議上公布。從匯總的結果（表2）可以看出，胃癌新輔助免疫治療的pCR率約為10%～25%，這展示出胃癌新輔助免疫治療的良好應用前景。值得關注的是，KEYNOTE-585研究是一項Ⅲ期、隨機對照研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合化療新輔助治療局部進展期胃或胃-食管結合部腺癌的療效與安全性。期待該研究能為胃癌新輔助免疫治療提供更全面有力的證據。

表2 新輔助免疫治療Ⅱ期臨床研究

5.2 免疫聯合放化療

放療誘導的“遠端效應”提示放療與腫瘤微環境及免疫系統密切相關[32-33]。免疫聯合放療的協同作用已在頭頸部腫瘤的新輔助治療中得到肯定[34]。在胃癌的新輔助領域，目前仍處于初步探索階段。2021年ASCO會議的SHARED研究（ChiCTR1900024428）結果顯示，信迪利單抗聯合同步放化療新輔助治療局部進展期胃或胃-食管結合部腺癌的pCR為42.1%（8/19），R0切除率為94.7%（18/19），3～4級不良反應主要表現為骨髓抑制39.3%（11/19）。免疫聯合新輔助放化療強大的抗腫瘤療效值得關注，未來需要開展大樣本的臨床研究進一步探索其最佳的組合方式及最佳的放療時機及劑量。同時，聯合使用是否增加肺炎風險也是未來需要關注的重點。

5.3 免疫聯合抗HER2靶向治療

既往研究發現，HER2陽性胃癌患者對曲妥珠單抗的抵抗可能與曲妥珠單抗可誘導腫瘤細胞表達PDL1有關[35]。這提示抗HER2靶向治療聯合免疫治療可能具有協同作用。KEYNOTE-811研究結果顯示，相較于晚期HER2陽性胃癌的標準一線治療方案，帕博利珠單抗的加入使晚期HER2陽性胃癌的客觀緩解率從51.9%提升至74.4%[36]。為了探索這種聯合治療模式在LAGC新輔助治療中的潛力，一項旨在探索曲妥珠單抗聯合卡瑞利珠單抗聯合化療新輔助治療HER2陽性LAGC的Ⅱ期臨床研究（NCT03950271）正在進行中，預計納入25例患者，主要終點為pCR，期待該研究的結果公布。

5.4 免疫聯合抗血管靶向治療

抗血管靶向藥物不僅使腫瘤血管結構正常化，還可降低腫瘤浸潤T淋巴細胞的PD-1表達水平，增加腫瘤組織中CD8+和CD4+淋巴細胞的浸潤，減少免疫抑制細胞的募集，恢復免疫支持狀態[37]。PD-1/PD-L1抑制劑解除免疫耐受的同時也可促進腫瘤血管正常化，增強抗血管生成靶向藥物的療效[38]。2021年ASCO會議匯報了一項探索卡瑞利珠聯合阿帕替尼聯合SOX方案用于局部進展期（cT4a/bN+）胃癌的新輔助或轉化治療的Ⅱ期臨床研究結果，共入組25例，其中3例患者轉化失敗，2例患者拒絕手術，最終結果顯示pCR率為16.7%，腫瘤降期率為79.2%（19/24）。一項Ⅱ/Ⅲ期研究（NCT04208347）[39]正在對比SOX方案、SOX聯合阿帕替尼、SOX聯合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗圍手術期治療HER2陰性LAGC患者的療效及安全性，期待該研究的結果公布。

5.5 新輔助免疫治療現存的挑戰

新輔助免疫治療具有良好的應用前景，同時也存在一些挑戰：1）目前，探索胃癌新輔助免疫治療的研究多為探索性研究，樣本量較小，隨訪時間較短，最終的療效及安全性需要進一步評估。2）由于免疫治療的拖尾效應，pCR和DFS是否會轉化為OS的獲益仍有待觀察。3）新輔助免疫治療的療效缺乏精準有效的評價方法，傳統的影像學方法無法準確評估新輔助免疫治療的療效。4）目前尚缺乏較為滿意的療效預測生物標志物。PD-L1、腫瘤突變負荷、腫瘤免疫微環境中免疫細胞的類型、數量、表達水平、活性、空間分布以及治療前后的變化以及ctDNA的清除率具有一定的價值，但目前均處于初步探索階段[40-41]。

6 結語與展望

新輔助治療因其良好的療效及安全性目前已成為LAGC的首選治療策略。新輔助化療的療效已明確，未來需要更多的研究探索更高效、低毒的化療方案。放療、靶向藥物、免疫檢查點抑制劑的加入為胃癌新輔助治療注入新的活力，期待后續開展更多的高質量臨床研究提供充實的數據。此外，尋找有效的療效預測生物標記物以篩選獲益人群也是未來研究的重點。綜上所述，胃癌的新輔助治療仍需不斷地探索和完善。