楊歡 王曉坤 石素勝 蔣力明 依荷芭麗·遲 范金虎 喬友林

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的一組異質性腫瘤，可發生于全身各個器官和組織，是臨床上相對罕見的一組異質性腫瘤。其通過分泌不同腫瘤的激素產生各種復雜的臨床癥狀，也可能相對隱匿的發展，直至腫塊增大或轉移而產生癥狀，其中胃腸胰神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）最常見，占70%[1]。美國國家癌癥研究所的數據顯示，GEP-NENs的發病率在30年間增加了5倍[2]。現有研究證據表明，年齡是評估預后的重要因素，患者的生存率隨年齡增長而下降[3]。然而，中國現有研究大多基于單中心、小樣本量的數據，缺乏大規模多中心且時間跨度長的中國臨床流行病學數據。本研究是一項以醫院為基礎的國內多中心臨床流行病學研究，旨在反映國內不同地區的GEPNENs臨床特征及診療情況。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究回顧性分析2001年1月至2010年12月在研究醫院進行診療的GEP-NENs患者的診療信息，評價GEP-NENs患者診斷年齡與臨床病理特征及預后之間的關系。按照傳統的地理區劃，中國大陸被劃分為東北、華北、華東、華中、華南、西北和西南7個地理大區。本研究在每個地區使用便利抽樣法選擇了至少一家腫瘤專科醫院和一家綜合醫院。醫院的入選標準：1）三級甲等醫院，以保證能夠最大限度接診所在大區中不同地區的患者；2）能夠與相關科室（如病理科、外科、放療科、內科等）共同完成病例報告表（case report form，CRF）；3）易于檢索GEP-NENs患者的信息。最終共23家醫院納入本研究。患者納入標準：1）2001年1月2010年12月期間入院，經病理診斷為GEP-NENs的患者；2）有完整的病歷信息。本研究由中國醫學科學院腫瘤醫院倫理委員會批準。本研究對患者沒有潛在危害，故申請豁免知情同意程序。在排除8例臨床診療信息不全的患者之后，共2 002例合格GEP-NENs患者被納入到最終分析。

1.2 方法

數據收集和質量控制：CRF由中國醫學科學院腫瘤醫院流行病室設計，并由多學科團隊（MDT）修改，該團隊由中國醫學科學院腫瘤醫院的病理學、內科學、外科學、影像學和放射治療專業人員組成。CRF涵蓋的信息：1）患者身份信息：姓名、身份證號碼、病歷號、入院日期、在其他醫院的治療情況等；2）診斷時的人口統計學和相關危險因素：年齡、性別、身高、體質量、教育水平、吸煙和飲酒狀況、家族癌癥史等；3）臨床特征：原發腫瘤部位、大小、轉移和臨床癥狀；4）影像檢查信息：經腹超聲、計算機斷層掃描、內鏡檢查和超聲內鏡檢查等；5）臨床治療信息：手術、化療、生物治療和靶向治療等；6）病理特征：TNM分期、病理分級、浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移等；7）生物標志物檢測的免疫組織化學結果：Ki-67、突觸素、脈絡膜顆粒素A（CgA）、神經元特異性烯醇化酶等；8）手術患者術后生存情況：末次隨訪時間、末次隨訪狀態（生存、死亡）等。通過預調查對CRF的易讀性和完整性進行修訂。GEP-NENs病例采用世界衛生組織（WHO）2010年消化道腫瘤分類標準進行分類。隨訪截至2014年9月。

患者信息由每個研究醫院經過培訓的醫生從病歷中提取。兩名數據錄入員使用EpiData軟件錄入數據，并將兩份副本發送至中國醫學科學院腫瘤醫院的研究中心進行一致性檢查和邏輯核查。由專業人員抽取5%的CRF進行復核以保證數據的準確性。數據通過一系列可識別的索引號存儲在安全數據庫（FoxPro）中，只有研究人員才能訪問數據并匯總報告。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析，χ2檢驗用于評估不同年齡組之間分類變量的差異，如體質量指數（BMI）、腫瘤浸潤深度、病理分期、分級等。總生存期（overall survival，OS）定義為患者接受外科手術至死亡的時間。采用Cox比例風險回歸模型估計診斷年齡與GEP-NENs術后死亡風險的風險比（HR）和95%置信區間（95%CI），使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并用Log-rank檢驗估計不同年齡組術后5年OS率的差異。所有統計采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2 002例GEP-NENs患者納入最終分析。根據GEP-NENs的診斷年齡將患者分為≤50歲組和＞50歲組。其中，診斷年齡≤50歲的患者901例（45.0%），＞50歲1 101例（55.0%）。兩組患者均以男性居多，≤50歲組454例（50.4%），＞50歲組708例（64.3%）。不同診斷年齡患者之間的吸煙狀態、飲酒狀態、就診地區、婚姻狀態分布差異均有統計學意義（均P＜0.05）。患者基本人口學特征見表1。

表1 不同診斷年齡GEP-NENs患者人口學特征 n（%）

不同診斷年齡患者的臨床病理特征見表2。在不同原發部位的腫瘤中，胰腺NENs是研究對象中最常見的原發腫瘤類型，占31.5%。胰腺NENs常見于年齡≤50歲的患者（42.6%），而胃部NENs更可能發生在＞50歲的患者中（38.2%）。在年齡≤50歲的年輕患者中，功能性腫瘤患者占34.5%，而在年齡＞50歲組中，功能性腫瘤僅占19.3%。兩組患者腫瘤的TNM分期、病理分級、浸潤和轉移情況差異均具有統計學意義（均P＜0.01）。與年齡≤50歲患者相比，＞50歲組患者的TNM分期更高，病理分級更高，局部浸潤和遠處轉移更常見。

表2 不同診斷年齡GEP-NENs患者臨床病理特征 n（%）

不同診斷年齡患者的臨床治療信息見表3。在所有研究對象中，接受外科手術、化療、生物治療、靶向治療和放療的比例分別為90.6%（1 813例）、19.6%（393例）、9.7%（195例）、0.7%（14例）和2.1%（43例）。不同年齡段患者接受化療和生物治療存在差異，年齡≤50歲患者接受化療的比例為14.1%，低于年齡＞50歲患者（24.2%，P＜0.01）。年齡≤50歲患者接受生物治療的比例高于＞50歲患者（P＜0.01）。

表3 不同診斷年齡GEP-NENs患者臨床治療信息 n（%）

對1 183例接受手術且有完整術后5年生存數據的患者進行生存分析。隨訪截止，患者的中位隨訪時間為51.37個月。年齡≤50歲組患者術后5年OS率為87.1%，＞50歲組為69.8%。不同年齡段患者的5年OS率差異具有統計學意義（P＜0.05，圖1）。

單因素Cox分析結果顯示，與年齡≤50歲患者相比，＞50歲患者的死亡風險顯著升高（HR=2.83，95%CI：1.87～4.28）。多因素分析結果顯示，在調整了原發部位、功能狀態、TNM分期、分級、腫瘤浸潤轉移狀態、放化療、靶向治療和生物治療情況后，不同年齡組之間的死亡風險差異無統計學意義（HR=1.63，95%CI：0.98～2.72）。對性別進行亞組分析，多因素分析結果表明，在男性患者中，年齡＞50歲組顯著增加了術后死亡風險（HR=2.65，95%CI：1.28～5.47），在女性患者中未發現年齡與術后死亡風險之間的關聯（HR=0.83，95%CI：0.33～2.10）。

3 討論

外科手術是GEP-NENs治療的首要方式，同時也是唯一有可能治愈的治療方法[4]。對于已經發生轉移的GEP-NENs，若無法進行根治性手術切除，也應切除原發灶和轉移灶，并進行淋巴結的清掃，以期降低瘤負荷和改善臨床癥狀[5]。但是隨著年齡的增長，手術治療的效果下降。本研究中年齡＞50歲患者TNM分期、病理分級均較高，腫瘤浸潤深度、轉移情況也較年齡≤50歲組嚴重。而針對此類TNM分期和WHO分級較高的高齡患者較低年齡患者相比，手術治療的預后預計欠佳[3]。因此，可能需要進行藥物或其他形式的治療以進一步提高患者的長期生存。然而，根據歐洲腫瘤內科學會（ESMO）發布的《2020版ESMO胃腸胰神經內分泌腫瘤的診治和隨訪指南》中提出，目前因缺乏大型前瞻性隨機對照臨床研究數據支持，暫不推薦G1/G2級的NENs患者行術后輔助治療，但對于分級高的神經內分泌癌患者，該指南中推薦可酌情使用以鉑類藥物為基礎的輔助化療[6]。中國《胃腸胰神經內分泌腫瘤診治專家共識（2020·廣州）》也指出，對于進展期胰腺NENs和任一部位的G3級NENs，均推薦采用化療[7]。本研究中，年齡≤50歲的年輕患者G3級所占比例為12.9%，而在年齡＞50歲的老年患者中占比較高，達32.7%。而G3級老年患者接受化療的比例僅為42.3%，可能的原因是，老年患者對化療藥物耐受性較差，因藥物毒性而導致器官功能不足，風險較年輕患者高，如以順鉑為基礎的聯合化療對老年患者而言有較大的血液毒性反應，其是否能從輔助化療中獲益的證據并不充分。此外，老年患者更容易存在其他不適合化療的基礎疾病，臨床醫生在決定治療方案時較為謹慎。本研究中，無論是年輕患者還是老年患者，接受生物治療、靶向治療和放療的比例均較低。上述專家共識和指南均提出，可使用生物治療藥物如長效奧曲肽或蘭瑞肽（SSA）、α-干擾素來控制腫瘤生長。然而，上述生物治療物以及靶向治療藥物，如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（依維莫司）等均無法治愈腫瘤，其治療效果因不同的腫瘤進展程度而異[6-7]。目前尚無足夠的證據等級較高的臨床試驗驗證靶向治療、生物治療的效果。

現有關于年齡與GEP-NENs患者預后關系的臨床研究報道不一。Dasari等[2]基于美國國家癌癥研究所SEER數據庫進行的研究顯示，年齡、腫瘤分期、原發部位是影響NENs患者5年OS率的獨立因素。與老年患者（年齡≥61歲）相比，年齡31～60歲及≤30歲患者的死亡風險分別下降46%和77%。Fang等[8]對中國廣東省5家醫療機構1 183例GEP-NENs患者的臨床信息進行比較，發現年齡≥50歲患者的3年OS率顯著低于＜50歲患者，多因素Cox生存分析結果顯示，＞50歲患者的死亡風險較年輕患者高36.7%。在此研究的基礎上，其基于該人群臨床數據建立了預測GEP-NENs患者預后的模型并使用SEER數據庫進行模型的驗證，結果表明，基于年齡、腫瘤大小、分化程度、淋巴結轉移和遠處轉移5個變量建立的模型對于預后的預測效果均優于單獨使用TNM分期的預測預后（C-index：0.837 vs. 0.784，P＜0.01）[9]。Liu等[10]將5 698例患者以50歲為分界，分析了早期發病胰腺神經內分泌腫瘤（EOpNET）和典型年齡發病胰腺神經內分泌腫瘤（TOpNET）病例的臨床病理特征和OS的差異，結果表明，EOpNET組的OS率明顯優于TOpNET組，提示患者發病年齡是胰腺NET預后的重要影響因素。有研究顯示，年齡可以影響GEP-NENs患者的預后，然而此兩項研究均未能證實年齡是其預后的獨立影響因素[11-12]。Zhang等[13]對440例GEP-NENs患者的臨床特征及預后分析顯示，年齡≤50歲與＞50歲患者的轉移風險無顯著性差異。上述研究結果不一致的原因可能是樣本量、結局定義以及多因素分析中調整的臨床病理特征信息存在差異。本研究參考既往以中國GEP-NENs患者為基礎的相關臨床研究報道的年齡分布結果[8-9，13]，以50歲為界將患者分為兩組進行比較。研究發現，高年齡組GEP-NENs患者術后5年OS率較低年齡組低，但僅在男性患者中觀察到年齡對預后的獨立影響，而未在女性患者中發現診斷年齡對GEP-NENs預后的影響，可能的原因是女性手術患者例數少，且結局事件發生率低，限制了本研究在女性患者中發現不同年齡組間預后差異的能力。

本研究有較多優勢，如全國多中心、大樣本量、代表性好等，同時也存在著一定的局限性。本研究為回顧性調查研究，因此存在一定的病歷資料和生存數據缺失情況，對研究數據的質量造成一定的影響；納入的病例為住院患者，研究人群的選擇上可能存在一定的偏倚，對GEP-NENs總體人群的臨床病理特征及診療方式等的估計產生影響；此外，本研究納入的病例均就診于2010年以前，未能使用最新的分類標準，可能限制了此既往臨床數據的分析結論在現階段的推廣性。

綜上所述，不同診斷年齡的GEP-NENs患者的臨床病理特征和治療方式選擇存在差異，但年齡不是GEP-NENs患者預后的獨立影響因素。對于診斷年齡不同的患者，臨床醫生應根據現有臨床實踐指南及患者個體情況，選擇精準治療方案。