食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析及診斷模型構(gòu)建*

顏朝陽 徐同欣 徐新建 尤楊 何明

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，從組織病理上可分為食管鱗癌和食管腺癌。食管鱗癌是中國食管癌的主要亞型，其發(fā)病率占中國食管癌的90%以上[1-2]。近年來，盡管治療模式在不斷進步，手術(shù)仍是治療食管鱗癌的主要方式。淋巴結(jié)清掃是食管鱗癌手術(shù)的重要組成部分[3-4]。目前，常規(guī)二野淋巴結(jié)清掃（胸腹部+上縱隔淋巴結(jié)）已經(jīng)成為標準的食管鱗癌手術(shù)方式。三野淋巴結(jié)清掃是在二野清掃的基礎(chǔ)上增加頸部淋巴結(jié)清掃，但三野淋巴結(jié)清掃在食管中下段鱗癌手術(shù)中的應用目前尚有爭議[5-6]。據(jù)統(tǒng)計，食管中下段鱗癌的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率超過20%[7]。擴大的淋巴結(jié)清掃可以切除更多潛在的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，為術(shù)后精準分期提供條件，從而更好地指導術(shù)后輔助治療。對于頸部淋巴結(jié)陽性者，三野淋巴結(jié)清掃可帶來顯著的生存獲益，但三野淋巴結(jié)清掃同樣會增加手術(shù)的復雜性和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，如出血、吻合口瘺、喉返神經(jīng)麻痹等[8-9]。因此，有效鑒別頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風險患者，合理選擇手術(shù)方式，對改善食管中下段鱗癌患者的預后及減少術(shù)后并發(fā)癥至關(guān)重要。本研究通過分析食管中下段鱗癌患者的臨床病理特征，探索其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素并構(gòu)建診斷模型，從而為患者手術(shù)方式的合理選擇提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2015年1月至2020年6月于河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院行食管癌根治術(shù)+三野淋巴結(jié)清掃的240例食管中下段鱗癌患者的臨床病理資料。其中男性159例，女性81例，年齡36 ～ 75歲，中位年齡62歲。納入標準：1）初診為食管中下段鱗癌；2）術(shù)前未接受任何程度的新輔助化療、放療或放化療；3）手術(shù)方式為頸胸腹三切口食管癌切除術(shù)（McKeown）+三野淋巴結(jié)清掃；4）臨床資料完整。排除標準：1）除食管癌外，合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；2）頸部有其他相關(guān)手術(shù)史。本研究通過本院醫(yī)學倫理委員會批準（編號：2021KY138）。

1.2 方法

依據(jù)術(shù)后病理分為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和頸部淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移組。觀察指標及評價標準：查閱病歷及影像學資料，采集患者的性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤最大徑及CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。查閱術(shù)后病理資料，采集患者的腫瘤分化程度、腫瘤T分期、脈管瘤栓、神經(jīng)受侵、食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病理診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

腫瘤中心所在位置距門齒25～30 cm，定義為食管中段腫瘤；腫瘤中心所在位置距門齒30～45 cm，定義為食管下段腫瘤。腫瘤最大徑由術(shù)前胃鏡測量腫瘤大小和CT測量腫瘤大小后，取數(shù)值最大徑線長度。頸部淋巴結(jié)包括：頸段食管旁淋巴結(jié)、頸深部淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)。CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移由兩名影像醫(yī)師共同診斷，診斷標準：1）淋巴結(jié)長徑＞10 mm或短徑＞5 mm且淋巴結(jié)短徑/長徑＞0.5 mm；2）淋巴結(jié)出現(xiàn)壞死、囊變和包膜外擴散等征象[10]。胸部淋巴結(jié)的分組參照食管癌根治術(shù)胸部淋巴結(jié)清掃中國專家共識（2017版）[11]進行。C201和C202組定義為喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)，C203、C206和C207組定義為食管旁淋巴結(jié)，C204、C205、C208和C209組淋巴結(jié)定義為縱隔淋巴結(jié)。腹部淋巴結(jié)包括：賁門旁淋巴結(jié)、胃小彎淋巴結(jié)、胃大彎淋巴結(jié)、胃左動脈旁淋巴結(jié)和肝總動脈旁淋巴結(jié)。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用 SPSS 22.0及R軟件3.5.1進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，采用 χ2檢驗。采用單因素分析初步篩選影響頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。采用多因素Logistic回歸分析確定影響頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素并建立診斷模型。通過繪制受試者工作特征（ROC）曲線及確定ROC 曲線下面積（AUC）分析評價診斷模型效能。 以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

240例食管中下段鱗癌患者中，62例（25.8%）發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。兩組患者在性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤分化程度、神經(jīng)受侵和切除方式差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；在腫瘤最大徑、腫瘤T分期、脈管瘤栓、食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者的臨床資料比較 n（%）

2.2 食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中差異具有統(tǒng)計學意義的因素（腫瘤最大徑、腫瘤T分期、脈管瘤栓、食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤最大徑、食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P＜0.05，表2）。

表2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

2.3 食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷模型

將食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素納入Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，喉返神經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響最大，食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響次之，腫瘤最大徑的影響最小。根據(jù)其回歸系數(shù)與常數(shù)項得出診斷模型：P=1/(1+exp(-(-3.764+0.361×X1+1.281×X2+1.614×X3+1.155×X4)))。其中X1為腫瘤最大徑；X2為食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0=“無”，1=“有”；X3為喉返旁神經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0=“無”，1=“有”；X4為CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0=“無”，1=“有”（表3）。診斷模型的陰性預測值為89.89%，陽性預測值為45.16%，準確度為78.33%（表4）。

表3 食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷模型

表4 診斷模型的評價 n （%）

根據(jù)診斷模型，繪制ROC曲線。分析結(jié)果顯示，AUC為 0.827（95%CI：0.767～0.886），約登指數(shù)為0.530，靈敏度和特異度分別為70.97% 和82.02%。診斷模型的截斷值為0.298，大于此值認定為高風險，小于此值認定為低風險（圖1）。

3 討論

中國是食管鱗癌發(fā)病率較高的國家之一，因其侵襲性較高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較早的特點，食管鱗癌的總體預后仍舊不佳[12]。手術(shù)是治療食管鱗癌的主要手段，但對于食管中下段鱗癌的淋巴結(jié)清掃范圍目前尚未達成統(tǒng)一共識。食管中下段鱗癌的三野淋巴結(jié)清掃已成為日本食管外科的標準術(shù)式，但目前因其手術(shù)過程復雜、術(shù)后并發(fā)癥較多等原因，未在世界范圍內(nèi)推廣[13]。如何能夠有效地鑒別食管中下段鱗癌的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險仍是胸外科醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。

本研究通過對240例食管中下段鱗癌患者的臨床病理資料的分析，發(fā)現(xiàn)共62例（25.8%）出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。通過Logistic回歸分析確定了腫瘤最大徑、食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。

腫瘤最大徑是食管鱗癌的重要預后預測指標，一度被提議寫入食管癌TNM分期系統(tǒng)[14]。Haisley等[15]研究表明，食管癌腫瘤長度每增加1 cm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率會增加3.55倍。淋巴轉(zhuǎn)移是食管鱗癌重要的轉(zhuǎn)移途徑，食管管壁及周圍有著豐富的淋巴脈管網(wǎng)絡，使得食管腫瘤細胞一旦侵入黏膜下層，便可隨縱向的淋巴管系統(tǒng)發(fā)生區(qū)域、雙向或跳躍的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可在一定程度上反映腫瘤的侵襲能力[16-17]。喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)是食管鱗癌最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位之一，是患者不良預后的強預測因子[18]。有研究報道，喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管鱗癌患者的中位生存期為24個月，顯著低于無喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者（83個月）[19]。從解剖學位置看，喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)位于頸部和胸部的交界處，因此有研究指出喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)可能是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前哨淋巴結(jié)[20]。Li等[21]研究表明，食管中下段鱗癌中發(fā)生喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為50.8%，而無喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為28.2%。本研究發(fā)現(xiàn)喉返神經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)局的影響最大。CT是目前評估食管癌腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)的一種常規(guī)檢查方法，該評估方式具有方便、無創(chuàng)和相對價格便宜等應用優(yōu)勢。既往有報道CT評估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為30.0%～64.7%[22-23]。在本研究中，CT可作為可靠的評估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的手段。

本研究將影響食管中下段鱗癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素納入診斷模型后分析，結(jié)果顯示AUC為 0.827，截斷值為0.298，對應的靈敏度和特異度分別為70.97% 和82.02%，說明該診斷模型具有一定的臨床應用價值。這些獨立危險因素中腫瘤最大徑和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可在術(shù)前檢查中獲得，食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可通過術(shù)中快速冰凍病理獲得，由此說明該診斷模型在臨床實踐應用中具有一定的可行性。

綜上所述，腫瘤最大徑、食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。根據(jù)獨立危險因素構(gòu)建的診斷模型，可有效評估食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險。本研究屬于單中心回顧性研究，相對樣本量較小，所以存在一定的局限性，后續(xù)仍需要前瞻性、多中心、大樣本的研究來增加研究結(jié)果的可靠性。