肺腺癌的轉(zhuǎn)移之路

文◎ 上海市肺科醫(yī)院胸外科 趙曉剛

肺部磨玻璃影（英文縮寫是GGO，不局限大?。┖湍ゲＡЫY(jié)節(jié)（英文縮寫是GGN、3 厘米以內(nèi)）是一種基于磨砂玻璃樣密度改變的影像學(xué)表現(xiàn)，有良性感染病變和惡性腫瘤之分。其中惡性腫瘤絕大部分是肺腺癌。

在肺腺癌轉(zhuǎn)移成功之前進(jìn)行手術(shù)切除，患者可以獲得根本治愈；而在轉(zhuǎn)移成功之后再進(jìn)行手術(shù)，面臨的是時間不等的生存期。因此肺腺癌的轉(zhuǎn)移之路尤為重要。那以GGO、GGN 為影像學(xué)表現(xiàn)的肺腺癌，是如何一步步實現(xiàn)它的成功轉(zhuǎn)移呢？

“種子—土壤”之經(jīng)典學(xué)說

沒有種子，大自然就沒有孕育生命的可能；但只有種子，沒有合適的土壤條件，種子也無法生長。

特定腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞（種子）傾向于轉(zhuǎn)移到特定的靶器官（土壤），只有土壤適合種子生長，才會成功發(fā)生轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞在靶器官微環(huán)境下種植生長，即成為轉(zhuǎn)移灶。這塊“土壤”需要內(nèi)皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等的協(xié)助和復(fù)雜的信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，而且土壤環(huán)境有著特殊的條件，如缺氧環(huán)境、醫(yī)學(xué)治療影響等。

“種子”與“土壤”間的作用也是相互的：轉(zhuǎn)移細(xì)胞（種子）可以攜帶自己的微環(huán)境（某些生長因子及相關(guān)細(xì)胞），以幫助其更好地轉(zhuǎn)移、生長；到達(dá)遠(yuǎn)處器官后，逐漸地適應(yīng)了局部的微環(huán)境，甚至改造重建微環(huán)境，在轉(zhuǎn)移細(xì)胞與微環(huán)境的交互作用下促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶的茁壯生長。即便在腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞沒有進(jìn)入靶器官之前，也可以通過釋放一些外泌體囊泡，攜帶相應(yīng)的遺傳信息到達(dá)靶器官，先行改造微環(huán)境，為轉(zhuǎn)移成功創(chuàng)造良好的“土壤”，以便迎接“種子”的到來。

“數(shù)量與質(zhì)量”之科普學(xué)說

肺腺癌的“種子”想要在“土壤”里生根發(fā)芽、茁壯成長，必需具備的條件是腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞的“數(shù)量與質(zhì)量”。

數(shù)量是指腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞體量的多少，也就是進(jìn)入血液脈管系統(tǒng)（脈管即淋巴管）、相應(yīng)靶器官的細(xì)胞數(shù)量。數(shù)量越多，種植成功的細(xì)胞數(shù)量也就越多。判斷肺腺癌“種子”的數(shù)量，目前嘗試使用的宏觀指標(biāo)為腫瘤影像學(xué)檢查，如腫瘤細(xì)胞直徑、密度、實性成分占比（CTR）等，微觀指標(biāo)為循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、ctDNA 片段的數(shù)值。不過，業(yè)內(nèi)對這些指標(biāo)的認(rèn)可度并不一致，相應(yīng)的研究卻越來越多。

質(zhì)量是指腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力的高低，也就是進(jìn)入血液脈管系統(tǒng)、相應(yīng)靶器官的細(xì)胞生存能力的強(qiáng)弱。能力越強(qiáng)，存活下去的概率越高，種植成功的希望就越大。例如小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移能力極高，質(zhì)量好，很容易在病灶很小的時候?qū)崿F(xiàn)成功轉(zhuǎn)移。

判斷肺腺癌“種子”的質(zhì)量，目前嘗試使用的宏觀指標(biāo)為腫瘤影像學(xué)的分葉、毛刺、血管聚集等惡性征象，微觀指標(biāo)為術(shù)后病理亞型。其中，微乳頭型、實性生長型、復(fù)雜腺體型這三種亞型的質(zhì)量好、能力高、容易轉(zhuǎn)移，生存能力更強(qiáng)；貼壁型亞型的質(zhì)量差、能力低，不容易轉(zhuǎn)移，生存能力更弱?；?qū)哟畏矫娴闹笜?biāo)，例如Kras 基因、c-MET 基因、EGFR 基因、ROS 基因、ALK 基因等。其中Kras 基因突變往往預(yù)示著復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移概率增加，c-MET基因突變往往預(yù)示著血管浸潤的相關(guān)風(fēng)險增大。

各個階段的轉(zhuǎn)移之路

肺腺癌分為浸潤前階段、微小浸潤腺癌（MIA）和浸潤性腺癌（IA），一般呈惰性發(fā)展、漸進(jìn)式生長，每個階段之間的具體時長還未明確。值得一提的是，浸潤前階段包括不典型腺瘤樣增生（AAH）和原位癌（AIS），被劃分癌前病變、良性階段。

浸潤前階段（AAH、AIS），被列為良性階段。既往理論認(rèn)為，該腫瘤細(xì)胞無法進(jìn)入血液脈管系統(tǒng)及遠(yuǎn)處靶器官內(nèi)。但近年來有報道在原位癌患者的體內(nèi)，檢測到循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）。有人分析認(rèn)為，可能與腫瘤細(xì)胞變形運(yùn)動，突破細(xì)胞間的連接有關(guān)。

微小浸潤腺癌（MIA）被列為早期肺腺癌，這個階段屬于超早期，僅僅累及周圍5 毫米范圍內(nèi)的基質(zhì)，并無血管淋巴管的侵犯。該患者體內(nèi)同樣可以檢出CTC。

原位癌、微小浸潤腺癌的癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞，雖然能夠進(jìn)入血液脈管系統(tǒng)內(nèi)，但由于數(shù)量很少，無論質(zhì)量多高，都無法與大量癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞入血的浸潤性腺癌相提并論，所以形成轉(zhuǎn)移灶的概率極低?？梢钥隙ǖ卣f，在微觀世界里，原位癌、微小浸潤腺癌進(jìn)入血液脈管系統(tǒng)與靶器官內(nèi)的“種子”非常少，活下來的概率極低，幾乎為零。因此，在宏觀世界里，臨床可見的該類患者生存期很長，十年不復(fù)發(fā)的概率達(dá)到了100%。

浸潤性腺癌（IA），指的是癌細(xì)胞侵犯周圍基質(zhì)超過5 毫米范圍，如果侵及血管、淋巴管，則有機(jī)會成群結(jié)隊、大批量進(jìn)入到血液脈管系統(tǒng)及靶器官內(nèi)。因此浸潤性腺癌被列為高風(fēng)險階段，建議手術(shù)切除。此階段內(nèi)，即使大量癌細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)，面臨的也是血流的剪切力、陌生的惡劣環(huán)境、免疫細(xì)胞的猛烈攻擊，能夠活下去的概率也很低。

然而在長期的對抗中，此消彼長的發(fā)展中，如果癌細(xì)胞“種子”以適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量、數(shù)量持續(xù)漂流下去，轉(zhuǎn)移細(xì)胞的數(shù)量與質(zhì)量不斷提高，那么在癌細(xì)胞“種子”與靶器官“土壤”的長期交互作用下，實現(xiàn)轉(zhuǎn)移成功的日子也可能會在天時、地利、“癌”和的某一天到來。

臨床發(fā)現(xiàn)的印證

在臨床上完成了很多手術(shù)后，我們發(fā)現(xiàn)：即便是浸潤性腺癌，直徑較小、有磨玻璃成分的患者預(yù)后仍然良好；直徑較大、實性成分比例很高或純實性密度的肺腺癌，預(yù)后往往欠佳。轉(zhuǎn)移往往發(fā)生在那些CT 上表現(xiàn)為較大病灶、實性成分比例高的混合磨玻璃腺癌、純實性密度腺癌的患者中。尤其在純實性病灶合并分葉、毛刺征象的腺癌患者中，轉(zhuǎn)移更為常見，且隨著大小的增加預(yù)后更差。純磨玻璃結(jié)節(jié)腺癌往往沒有觀察到相關(guān)的轉(zhuǎn)移病灶。這些宏觀世界的發(fā)現(xiàn)與微觀世界的科普學(xué)說相互印證、彼此支撐。

以磨玻璃影、磨玻璃結(jié)節(jié)為表現(xiàn)的肺腺癌細(xì)胞，它的轉(zhuǎn)移成功取決于癌細(xì)胞的數(shù)量與質(zhì)量，當(dāng)二者達(dá)到一定的峰值時，在與人體物理、化學(xué)、免疫系統(tǒng)的長期對抗中，戰(zhàn)勝了理化因素的制約，逃避了免疫系統(tǒng)的制裁，改造出適合自己生存的“土壤”，不斷繁衍形成了影像學(xué)可見的微小病灶。這就是肺腺癌的轉(zhuǎn)移之路。

期待未來，前沿的液體活檢技術(shù)和基因測序技術(shù)能篩選出更好的量化指標(biāo)，讓肺腺癌患者未雨綢繆。經(jīng)過評估能夠提前預(yù)知轉(zhuǎn)移風(fēng)險，在成功轉(zhuǎn)移之前切除病灶，達(dá)到根本治愈。