布托啡諾減輕燒傷切痂植皮術中瑞芬太尼所致痛覺過敏的臨床研究

梁 娟 林鵬燾 蔡東妙

1.廈門大學附屬第一醫院麻醉科，福建廈門 361000；2.福建醫科大學附屬協和醫院麻醉科，福建福州 350000

瑞芬太尼是臨床常用的超短效阿片類鎮痛藥，其經血漿及組織中的非特異性酯酶代謝，消除不依賴肝和腎。但有研究發現瑞芬太尼可誘發痛覺過敏[1]。與其他患者不同的是燒傷患者在術前即有劇烈的疼痛，手術治療一般行切痂植皮術，當術中使用瑞芬太尼維持鎮痛時，其誘發的痛覺過敏可加劇術后患者的疼痛[2]。因此燒傷患者的痛覺過敏不容忽視[3]。有研究表明，術中給予20 μg/kg的布托啡諾可有效預防瑞芬太尼誘發的痛覺過敏[4]。且布托啡諾的鎮靜、鎮痛作用可緩解燒傷患者的恐懼、焦慮及抑郁等不良情緒。本研究旨在觀察術中使用布托啡諾能否減輕燒傷患者因瑞芬太尼誘發的痛覺過敏，以期能減輕患者疼痛，從而提高生存質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2019年2月在福建醫科大學附屬協和醫院燒傷科擬行燒傷切痂植皮術的患者60例。采用隨機數字表法將患者分為B組和C組，每組各30例。兩組患者的美國麻醉醫師協會（ASA）分級、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、性別比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性，見表1。本研究通過醫院醫學倫理委員會的審批，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標準

納入標準：患者均行燒傷切痂植皮術，ASAⅠ～Ⅱ級，年齡20～70歲，燒傷面積1%～30%，BMI＜30 kg/m2，術前心、肝、肺、腎功能基本正常。排除標準：已知過敏體質者及對本研究的藥物過敏者，肥胖者（BMI≥30 kg/m2），長期使用阿片類藥物史，存在嚴重心、肺、肝、腎功能不全者，近4周內參與其他實驗的臨床試驗者。

1.3 方法

術前指導患者使用疼痛視覺模擬量表并用Von Frey纖毛機械刺激針（Stolting 公司，美國Von Frey測痛儀）來測定患者的觸痛閾值（能夠引起人體痛覺的刺激強度）。兩組患者由專人依次靜脈注射咪達唑侖（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字 H10980026，規格：1 ml∶5 mg）0.05 mg/kg、舒芬太尼（EuroCept B.V. The Nethrelands，國藥準字 H20150126，規格：1 ml∶75 μg）0.2 μg/kg、丙泊酚（Fresenius Kabi Austria Gmbh，國 藥 準 字 J20160043，規 格：20 ml∶0.2 g）1～1.5 mg/kg和注射用苯磺酸順阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫藥有限公司，國藥準字 H20171002，規格：5 mg/ml）0.15 mg/kg，進行麻醉誘導。術中經靜脈泵注丙泊酚4～8 mg/（kg·min）及瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字 H20030197）0.3 μg/（kg·min），以1.0%～2.5%的濃度吸入七氟烷（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20040771），按需靜脈間斷推注注射用苯磺酸順阿曲庫銨0.03 mg/kg。B組切皮前靜脈注射布托啡諾（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H200020455，規格：1 ml∶1 mg）20 μg/kg，C組切皮前靜脈注射等量的生理鹽水。

1.4 觀察指標及評價標準

采用VAS評分[5]（0分：無痛；1～3分：輕度疼痛，可忍受；4～6分：中度疼痛，影響睡眠；7～10分：重度疼痛，疼痛難忍）來評估患者的疼痛。當VAS評分＞ 4分，靜脈注射舒芬太尼0.1 μg/kg，間隔3 min，直到患者VAS評分≤3分。用Ramsay評分[6]（1分：患者煩躁、焦慮；2分：患者定向力、合作良好或安靜；3分：患者僅對命令有反應；4分：患者對強聲刺激或輕叩眉反應迅速；5分：患者對強聲刺激或輕叩眉反應遲鈍；6級：患者對強聲刺激或輕叩眉無反應）來評估患者的鎮靜程度。當患者Ramsay評分≥4分、呼吸頻率（RR）＜ 10次/min或血氧飽和度（SpO2）＜ 92%時則停用舒芬太尼。

記錄患者術前0.5 h和術后1 h右前臂內側和取皮部位附近皮膚的觸痛閾值。記錄患者入室后（T1）、誘導后（T2）、切皮時（T3）、包扎時（T4）、拔管后（T5）的心率、平均動脈壓。記錄患者術中使用瑞芬太尼的總量，記錄患者術后自主呼吸恢復和拔管時間。記錄患者拔管后5 min（t1）、30 min（t2）、1 h（t3）、6 h（t4）、12 h（t5）、24 h（t6）的VAS評分和Ramsay鎮靜評分。記錄患者在術后使用鎮痛藥總次數及出現的所有不良反應，如惡心嘔吐、眩暈、嗜睡及心動過緩。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理，正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，組內用重復測量方差分析，組間比較用t檢驗，不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，采用非參數檢驗，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者手術前后觸痛閾值比較

術前兩組右前臂內側和取皮部位附近觸痛閾值比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；B組術前與術后右前臂內側的觸痛閾值比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；C組的右前臂內側術后觸痛閾值小于術前（P＜ 0.05）；兩組取皮部位附近術后觸痛閾值均小于術前（P＜ 0.05）；術后B組右前臂內側觸痛閾值大于C組（P＜ 0.05）；術后兩組取皮部位附近觸痛閾值比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者手術前后觸痛閾值比較[g/mm2，M（P25，P75）]

2.2 兩組患者術中情況比較

兩組患者術中各時間點的心率、平均動脈壓比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 兩組患者術中各時間點心率、平均動脈壓比較（±s）

表3 兩組患者術中各時間點心率、平均動脈壓比較（±s）

注 1 mmHg=0.133 kPa

組別 n 心率（次/min）T1 T2 T3 T4 T5 F值 P值C組 30 78.60±8.94 66.97±9.68 66.40±9.96 66.50±8.38 72.43±9.23 1.002 0.407 B組 30 82.38±8.85 72.57±13.63 68.13±9.11 66.70±10.43 74.90±13.12 0.795 0.376 t值 1.632 1.835 0.703 0.082 0.842 P值 0.108 0.072 0.485 0.935 0.403組別 n 平均動脈壓（mmHg）T1 T2 T3 T4 T5 F值 P值C組 30 96.07±11.38 72.06±7.31 80.32±14.75 79.40±9.62 89.26±11.47 2.002 0.095 B組 30 93.87±14.37 74.92±9.35 78.91±10.69 76.38±9.13 83.73±12.18 3.006 0.088 t值 0.657 1.323 0.424 1.248 1.808 P值 0.514 0.191 0.673 0.217 0.076

2.3 兩組患者用藥量及術后情況比較

兩組患者術中使用瑞芬太尼的總量及術后自主呼吸恢復、拔管時間比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表4。

表4 兩組患者用藥量及術后情況比較（±s）

表4 兩組患者用藥量及術后情況比較（±s）

組別 n 瑞芬太尼用藥量（μg）自主呼吸恢復時間（min）拔管時間（min）C組 30 567.03±43.46 7.93±3.80 12.30±3.98 B組 30 578.52±49.09 8.07±3.41 12.90±3.69 t值 0.746 0.483 0.462 P值 0.354 0.887 0.547

2.4 兩組患者拔管后各時間點VAS評分和Ramsay評分比較

B組拔管后各時間點的VAS評分均小于C組，B組t1～t3的Ramsay評分均大于C組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），而兩組t4～t6的Ramsay評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表5。

表5 兩組患者拔管后各時間點VAS評分和Ramsay評分比較（分，±s）

表5 兩組患者拔管后各時間點VAS評分和Ramsay評分比較（分，±s）

組別 n VAS評分t1 t2 t3 t4 t5 t6 F值 P值C組 30 3.30±0.54 3.07±0.45 2.80±0.41 2.53±0.51 2.23±0.43 2.17±0.38 3.526 0.010 B組 30 2.40±0.68 2.47±0.57 2.17±0.46 1.97±0.49 1.87±0.51 1.77±0.43 8.948 0.004 t值 5.725 4.520 5641 4.400 3.019 3.821 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.004 0.000組別 n Ramsay評分t1 t2 t3 t4 t5 t6 F值 P值C組 30 2.13±0.68 2.07±0.25 2.07±0.35 2.70±0.25 2.07±0.25 2.07±0.25 21.967 0.000 B組 30 3.40±0.81 2.83±0.75 2.43±0.57 2.20±0.41 2.07±0.25 2.07±0.25 36.161 0.000 t值 6.537 5.325 3.227 1.523 0.000 0.000 P值 0.000 0.000 0.002 0.133 1.000 1.000

2.5 兩組患者術后使用鎮痛藥總次數比較

B組術后使用鎮痛藥總次數為[0.00（1.00，0.00）]次，低于C組的[1.00（2.00，0.00）]次，差異有統計學意義（Z=3.026，P=0.020）。

2.6 兩組患者術后不良反應發生率比較

B組術后惡心嘔吐及心動過緩發生率明顯低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者術后眩暈、嗜睡發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表6。

表6 兩組患者術后不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

經研究發現，長期使用阿片類藥物行鎮痛的同時可誘導痛覺過敏[7]。痛覺過敏是屬于臨床病理現象，指對非傷害性刺激也有疼痛反應，臨床表現是觸痛閾值降低[8]。瑞芬太尼起效快，僅需1 min即可達到血-腦平衡，術中持續泵注無蓄積，半衰期短，代謝迅速，在臨床廣泛應用[9]，但瑞芬太尼可誘導產生痛覺過敏[10]。Echevarría等[11]研究發現術中瑞芬太尼以0.3 μg/（kg·min）的速度持續泵注，并用Von Frey纖毛機械刺激針來測定術前及術后的觸痛閾值，發現術后患者的觸痛閾值降低明顯，術后鎮痛藥的用量也增加明顯。切痂植皮術是燒傷患者常見的術式，取皮部位大多在表皮，表皮層痛覺神經豐富，術前燒傷及手術取皮破壞表皮層使患者術后產生劇烈疼痛，除疼痛外還伴隨著恐懼、焦慮、抑郁等不良情緒[12]。當術中使用瑞芬太尼進行鎮痛，其誘導的痛覺過敏加劇了患者的術后疼痛[13]。布托啡諾減輕瑞芬太尼誘導的痛覺過敏可減少術后鎮痛藥的使用，其鎮靜作用可穩定患者情緒，從而加速患者的康復。

現有的臨床研究大多通過由患者自訴疼痛程度或觀察術后鎮痛藥使用情況等來判斷是否由痛覺過敏發生。但有研究發現患者主觀表達的疼痛程度可能與測量所得的痛覺過敏程度不符[14]。Von Frey纖毛機械刺激針通過提供一定量刺激來測定患者的皮膚機械性疼痛閾值來協助判斷痛覺過敏[15]。本研究通過VAS評分法聯合Von Frey纖毛機械刺激針來測定患者的觸痛閾值，能更為客觀診斷痛覺過敏。

本研究結果示C組術后右前臂內側及取皮部位附近的觸痛閾值均小于術前，此外，C組術后各時間點的VAS評分及使用鎮痛藥總次數均高于B組，提示在燒傷切痂植皮術中持續泵注瑞芬太尼來進行鎮痛的同時可誘導發生痛覺過敏，使術后所需的鎮痛藥量增多。另術后C組的右前臂內側觸痛閾值小于B組且術后VAS疼痛評分在各時間點均高于B組，提示行燒傷切痂植皮術的患者在切皮前給予布托啡諾可有效減輕瑞芬太尼誘導的痛覺過敏，可減少術后鎮痛藥的使用量。

本研究顯示B組術后取皮部位附近的觸痛閾值低于術前，術后取皮部位附近的觸痛閾值兩組無差異。考慮取皮部位附近觸痛閾值下降可能與外周敏化以及機體組織損傷時某些炎癥物質的釋放相關。兩組術中心率、血壓變化無差異，對自主呼吸恢復時間和拔管時間也無明顯影響。因此在燒傷切痂植皮術中使用布托啡諾不會影響患者蘇醒。另外，本研究發現B組術后惡心嘔吐的發生率低于C組，這可能與布托啡諾激動κ受體并部分拮抗μ受體，抑制了因μ受體興奮所致的惡心嘔吐有關[16]。B組術后眩暈及嗜睡的發生率高于C組，有文獻顯示布托啡諾在臨床應用中最顯著的副作用是嗜睡[17]。但在本研究中無嚴重嗜睡的病例。

綜上所述，行燒傷切痂植皮術的患者在切皮前給予布托啡諾20 μg/kg能有效減輕因瑞芬太尼誘導的痛覺過敏，可減少術后鎮痛藥的使用量，具有臨床意義。