血栓彈力圖診斷膿毒癥合并彌散性血管內凝血的meta分析

陳藝玲 游碧君 葉夢秋 李熠容 王金輝

廈門市兒童醫院輸血科，福建廈門 361006

嚴重感染的膿毒癥可出現凝血功能障礙，進一步發展成彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），引 起 多 器 官功 能衰竭，最終導致患者死亡[1-2]。DIC是止、凝血功能障礙的復雜病理過程，其診斷需通過實驗室多個相關指標的綜合評分[3-4]。然而，常規凝血試驗無法反映患者體內凝血狀態。血栓彈力圖儀（thromboelastography，TEG）和旋轉血栓彈力圖儀（rotational thromboelastometry，ROTEM）能夠監測整個凝血過程[5-6]。TEG/ROTEM能夠提示患者凝血狀態[7-8]，有助于識別患者有無DIC。早期預測并識別DIC患者，有利于膿毒癥患者的管理和改善預后[9-10]。本研究通過meta分析評價TEG/ROTEM對膿毒癥合并DIC的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究對象為成年膿毒癥合并DIC患者；②包括比較DIC與non-DIC患者TEG/ROTEM參數的研究；③隨機對照試驗（RCT）或觀察性研究。

排除標準：①重復發表的文獻；②無比較DIC與non-DIC患者TEG/ROTEM參數；③綜述、評論、摘要、病例報告；④研究對象為兒科患者；⑤使用影響凝血功能藥物（如抗血小板/抗凝劑）的研究數據。

1.2 文獻檢索

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）及萬方數據庫。采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索，英文檢索詞包括：TEG、ROTEM、thrombelastography、disseminated intravascular coagulation、DIC、sepsis，中文檢索詞包括：血栓彈力圖、膿毒癥、彌散性血管內凝血。對于尚未發表的研究，檢索臨床試驗注冊數據庫。檢索時間為建庫至2021年12月。

1.3 文獻篩選與質量評價

由2位研究者根據納入與排除標準進行文獻的檢索、篩選、確定納入，對有分歧的文獻通過討論或由第三方決定是否納入。對納入的研究，使用紐卡斯爾-渥太華文獻質量評價量表（Newcastle-Ottawa quality assessment scale，NOS）進行文獻質量評估，高質量研究定義為得分≥6分。

1.4 數據提取

由2位研究者分別對納入文獻進行數據提取。為保證提取數據的準確性，2名研究者對所提取的數據進行交叉核對。如遇到差異，2名研究者共同查閱全文，并通過討論解決差異。提取內容包括納入研究的基本信息、病例特征、檢測結果等。

1.5 統計學處理

采用RevMan 5.3統計學軟件進行meta分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）作為效應量，計量資料采用均方差（mean difference，MD）作為效應量，以各效應量及其95%可信區間（confidence interval，CI）表示結果。對納入研究進行臨床異質性檢驗，若各研究之間異質性較小（P＞0.1，I2＜ 50%），則選擇固定效應模型進行meta分析；反之，各研究間存在較大異質性（P＜ 0.1，I2＞ 50%），分析產生異質性的原因，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若兩個研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

本研究共檢索到2251篇相關研究，通過閱讀文章題目及摘要，排除綜述、評論、摘要、病例報告及與研究無關的文章后篩選出77篇文獻并獲取全文，通過閱讀全文后最終納入7篇文獻。通過NOS文獻質量評價量表對7項研究進行質量風險評估。評分結果顯示7項研究均≥6分。見表1、圖1。

表1 NOS文獻質量評分結果

圖1 文獻檢索篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

本研究共納入1214例膿毒癥患者，其中DIC組303例，non-DIC組911例。見表2。

表2 納入研究的基本特征

2.3 死亡率

4篇研究報道了死亡率[12-13、15-16]，各研究間異質性程度較低（P=0.3，I2=18%），結果顯示DIC組死亡率高于non-DIC組[OR=3.02，95%CI（2.12，4.30）,P＜ 0.00001]。見圖2。

圖2 DIC組與non-DIC組病死率比較

2.4 TEG/ROTEM參數比較

2.4.1 R/CT 3項研究報道了R值[12，14，17]，各組研究間異質性程度較低（P=0.4，I2=0），DIC組的R值顯著高于non-DIC組[MD=1.59，95%CI（0.79，2.39），P＜ 0.0001]；4項研究報道了CT（clotting time）值[11，13，15-16]，各 組 研 究 間 異 質 性 程 度 較 低（P=0.62，I2=0），DIC組的CT值顯著高于non-DIC組[MD=10.29，95%CI（6.08，14.49），P＜ 0.00001]。見圖3。

圖3 DIC組與non-DIC組R/CT

2.4.2 K/CFT 3項研究報道了K值[12，14，17]，各組研究間異質性程度較低（P=0.97，I2=0%），DIC組的K值顯著高于non-DIC組[MD=2.14，95%CI（1.57，2.71），P＜0.00001]；3項 研 究 報 道 了CFT（clot formation time）值[13，15-16]，各組研究間異質性程度較低（P=0.31，I2=14%），DIC組的CFT值顯著高于non-DIC組[MD=52.72，95%CI（21.80，83.63），P=0.0008]。見圖4。

圖4 DIC組與non-DIC組K/CFT

2.4.3 MA/MCF 其中3項研究報道了MA（Maximum amplitude）值[12，14，17]，各 組 研 究 間 異 質 性 程 度 較高（P=0.003，I2=83%），DIC組的MA值顯著低于non-DIC組[MD=-17.26，95%CI（-23.74，-10.79），P＜0.00001]；3項 研 究 報 道 了MCF（Maximum clot firmness）值[13，15-16]，各組研究間異質性程度較低（P=0.17，I2=43%），DIC組的MCF值顯著低于non-DIC組[MD=-9.90，95%CI（-15.51，-4.29），P=0.0005]。見圖5。

圖5 DIC組與non-DIC組MA/MCF

3 討論

膿毒癥的凝血狀態是一個動態的過程。在常規的凝血檢測中，只能靜態評估離體血漿凝血級聯反應中的一個階段，無法反映機體凝血功能的實際情況，可能造成DIC的延遲診斷和干預不足。Ninan等[18-19]發現低凝血癥與嚴重膿毒癥患者出血和死亡風險增加之間存在關聯。本研究結果顯示，DIC組病死率高于non-DIC組。DIC的早期診斷和治療可改善預后[20]。監測患者凝血狀態，及時發現凝血功能紊亂，有助于評估膿毒癥的嚴重程度、出血風險及預后。

TEG/ROTEM能夠動態監測整個凝血過程，較全面地反映整體凝血功能狀態[5-6]。在本研究中，與non-DIC組比較，DIC組的R/CT和K/CFT延長和MA/MCF減少，提示DIC患者傾向于低凝狀態。TEG/ROTEM可能是診斷危重DIC患者的有用工具，結合使用TEG/ROTEM有助于更好地為評估血栓或出血等并發癥的風險提供支持。

由于TEG/ROTEM參數大多在參考范圍內，因此需要進行進一步的研究，制訂具有參考意義的臨界值[21-22]，診斷危重患者的凝血狀態。Kim研究顯示，MA ＜ 60 mm是與DIC風險增加相關的獨立因素[12]。Koami表示，CT值＞ 46.0 s對DIC的診斷具有較高的敏感度和特異性，CT是膿毒癥合并DIC的預測因子[13]。Luo等[14]ROC分析顯示，K ＞ 2.1 min是診斷DIC有效指標。在創傷、肝移植及心臟手術等領域，TEG已經被證明是指導血制品輸注的有效工具[23-25]。膿毒癥患者PT延長、血小板計數下降，實際上可能仍處于高凝狀態，輸注血制品不一定能使患者受益，TEG/ROTEM監測凝血狀態可能有助于指導臨床判斷患者是否需要輸注血制品。本研究在檢索文獻時，嚴格依照預先制訂的納入與排除標準，對納入的每一篇文獻均進行文獻質量評價。然而，本研究仍然存在一定的局限性：①納入文獻的膿毒癥患者嚴重程度不同；②納入文獻對納入DIC患者參考評分系統不同；③納入的文獻使用TEG/ROTEM設備、參數不同，對其結果進行合并分析時可能存在偏倚；④納入文獻的患者樣本采集、測量時間不一致；⑤納入文獻樣本數較少。

綜上所述，TEG/ROTE能夠分析膿毒癥患者的凝血狀態，檢測到低凝狀態有助于診斷DIC。TEG/ROTEM可能是診斷膿毒癥合并DIC的有效工具，能評估血栓、出血風險，并指導臨床治療。未來還需要更多前瞻性多中心研究來評價TEG/ROTEM診斷膿毒癥合并DIC的作用。