阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與骨代謝關(guān)系的系統(tǒng)綜述和Meta分析

牟云平，魏曉雪，薩吉旦木·卡地爾，朱大喬，石長(zhǎng)貴，朱冰倩*

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種以慢性、間歇性缺氧為主要特征的睡眠呼吸疾病，臨床表現(xiàn)為打鼾且鼾聲不規(guī)律、反復(fù)憋醒、日間嗜睡、全身疲勞等［1］，臨床上多以睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）作為OSAHS嚴(yán)重程度的判定標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)外報(bào)道的OSAHS患病率為9%～38%［2］，我國(guó)成人OSAHS患病率約為3.9%，男性患病率明顯高于女性（5.7% 比2.2%），中老年人和肥胖者患病率更高［3-4］。既往研究顯示，OSAHS是多種心血管疾病（如高血壓、卒中）和代謝性疾?。ㄈ绶逝?、糖尿病）的危險(xiǎn)因素［5-6］。

骨代謝紊亂作為公認(rèn)的健康問(wèn)題，其原因和發(fā)病機(jī)制是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)［7］。正常骨代謝表現(xiàn)為成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)平衡，任何破壞這一平衡狀態(tài)的因素均可造成骨代謝紊亂［8-10］。既往研究提示，OSAHS可通過(guò)間歇性缺氧、氧化應(yīng)激、維生素D水平改變等參與骨代謝［11］，西方學(xué)者也發(fā)現(xiàn)OSAHS與骨代謝紊亂相關(guān)［8，12］。近期一篇綜述對(duì)OSAHS與骨密度（bone mineral density，BMD）的關(guān)系進(jìn)行了回顧，但其納入了伴有基礎(chǔ)疾病的人群（如糖尿?。┗蚪^經(jīng)后女性，以上人群因?yàn)榧膊』蝮w內(nèi)激素改變本身就存在骨代謝紊亂，可能是影響OSAHS與骨代謝關(guān)系的混雜因素［13］。此外，亞洲人群（包括中國(guó)人群）在OSAHS的發(fā)生、發(fā)展及骨代謝方面具有自身的生理特點(diǎn)，例如亞洲人群頜面部解剖與歐、美洲人群不同，OSAHS患病率亦不同［14-15］；亞洲人群BMD與西方人群BMD也有顯著差異［16-18］。因此，有必要聚焦于未合并其他疾病的中國(guó)人群，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)回顧，為預(yù)防骨代謝疾病提供新思路。與既往綜述類(lèi)似［13］，本綜述采用了Meta分析量化OSAHS與骨代謝的關(guān)系強(qiáng)度，進(jìn)而為今后的干預(yù)性研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 本研究按照PRISMA指南進(jìn)行［19］。檢索PubMed、Embase、CINAHL、Web of Science、Google Scholar、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年12月。

中文檢索詞：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及其近義詞或同義詞，如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征或呼吸暫停綜合征；骨代謝有關(guān)的術(shù)語(yǔ)，如骨密度、骨質(zhì)疏松、骨量、骨健康、骨折或骨流失。

英文檢索詞：（1）sleep apnea，sleep apnea syndrome，sleep hypopnea，mixed central and obstructive sleep apnea，mixed sleep apnea，hypersomnia with periodic respiration，obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS，OSA，or OSAS；（2）bone density，bone mineral density，bone mineral content，BMD，osteoporosis，fracture，bone fracture，broken bone，bone mass，bone loss，or bone health。

采用主題詞和自由詞相結(jié)合、匹配截詞符的方式進(jìn)行檢索，以PubMed為例，檢索式為：（（"Sleep Apnea Syndromes"［Mesh］） OR （"Sleep Apnea Syndrome*"［Title/Abstract］ OR "Sleep Hypopnea*"［Title/Abstract］ OR "Sleep Apnea*"［Title/Abstract］ OR "Mixed Central and Obstructive Sleep Apnea"［Title/Abstract］ OR "Mixed Sleep Apnea*"［Title/Abstract］ OR "Hypersomnia with Periodic Respiration"［Title/Abstract］ OR "Sleep Disordered Breathing"［Title/Abstract］ OR OSAHS［Title/Abstract］ OR OSA［Title/Abstract］））AND（（"Bone Density"［Mesh］） OR （"Bone Densit*"［Title/Abstract］OR "Bone Mineral Densit*"［Title/Abstract］ OR "Bone Mineral Content*"［Title/Abstract］ OR osteoporosis*［Title/Abstract］OR "bone loss"［Title/Abstract］ OR "bone health"［Title/Abstract］ OR fracture*［Title/Abstract］ OR "bone fracture*"［Title/Abstract］ OR "broken bone*"［Title/Abstract］OR "bone mass"［Title/Abstract］））。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象：根據(jù)《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（基層版）》［1］診斷為OSAHS的成人（年齡≥18歲）（OSAHS組），未診斷為OSAHS的成人（對(duì)照組）；（2）結(jié)局指標(biāo)為骨代謝指標(biāo)中的1項(xiàng)或多項(xiàng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（2）研究對(duì)象為圍絕經(jīng)期女性或合并基礎(chǔ)疾病者（包括惡性腫瘤、糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性肝病或腎?。?；（3）研究對(duì)象有病理性骨折史、正在接受骨質(zhì)疏松治療或服用可能影響骨代謝的藥物；（4）研究對(duì)象患有中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、發(fā)作性睡病等其他睡眠疾病；（5）重復(fù)文獻(xiàn)；（6）無(wú)法提供或獲得完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由3位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)。首先根據(jù)檢索策略，在選定的數(shù)據(jù)庫(kù)篩出文獻(xiàn)并去重，然后根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分兩輪完成篩選：第1輪通過(guò)閱讀標(biāo)題與摘要進(jìn)行篩選，第2輪通過(guò)閱讀全文進(jìn)行篩選。在篩選過(guò)程中，如存在意見(jiàn)不一致，則咨詢第4位研究者，直至達(dá)成一致意見(jiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用澳大利亞Joanna Briggs Institute（JBI）循證衛(wèi)生保健中心的工具對(duì)橫斷面研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)［20］，該工具包含8個(gè)條目：（1）是否清晰界定了研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)？（2）是否詳細(xì)描述了研究對(duì)象及研究場(chǎng)所？（3）是否采用有效、可信的方法測(cè)評(píng)暴露因素？（4）是否采用客觀、標(biāo)準(zhǔn)的方法測(cè)評(píng)健康問(wèn)題？（5）是否明確了混雜因素？（6）是否采取措施控制了混雜因素？（7）是否采用有效、可信的方法測(cè)評(píng)結(jié)局指標(biāo)？（8）資料分析是否恰當(dāng)？采用JBI循證衛(wèi)生保健中心的工具對(duì)類(lèi)試驗(yàn)性研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)［21］，該工具包含9個(gè)條目：（1）是否清晰闡述了研究中的因果關(guān)系？（2）各組之間的基線是否具有可比性？（3）除了要驗(yàn)證的干預(yù)措施，各組接受的其他措施是否相同？（4）是否設(shè)立了對(duì)照組？（5）是否在干預(yù)前后對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了多維度測(cè)量？（6）隨訪是否完整，如不完整，是否報(bào)告失訪并采取措施處理？（7）是否采取相同的方式對(duì)各組研究對(duì)象的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量？（8）結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量方法是否可信？（9）資料分析方法是否恰當(dāng)？

評(píng)價(jià)者對(duì)每個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目做出“是”“否”“不清楚”及“不適用”的判斷。由2位研究者獨(dú)自對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，若評(píng)價(jià)意見(jiàn)不一致，則咨詢第3位研究者，最終達(dá)成一致意見(jiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)提取 由3位研究者獨(dú)立開(kāi)展數(shù)據(jù)提取工作。提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、研究人群特征（包括年齡、樣本量、OSAHS患病率、OSAHS診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)）、骨代謝相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。對(duì)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧，通過(guò)討論或咨詢第4位研究者解決。AHI是評(píng)價(jià)OSAHS嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，根據(jù)AHI可將OSAHS分為輕度（5次/h＜AHI≤15次/h）、中度（15次/h＜AHI≤30次/h）和重度（AHI＞30次/h）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 15.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值（standardized mean difference，SMD）做合并效應(yīng)量。對(duì)于相關(guān)系數(shù)（r值）進(jìn)行Meta分析時(shí)，不能直接使用原r值，需先進(jìn)行Fisher's Z轉(zhuǎn)換［22］。采用下述公式（1～3）計(jì)算 Fisher's Z值和SE，進(jìn)行Meta分析。再將Fisher's Z值轉(zhuǎn)化為r值（公式4）以綜合評(píng)價(jià)AHI與BMD、Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產(chǎn)物（β-CTX）及Ⅰ型膠原N端前肽（P1NP）的相關(guān)性。以|r|判斷兩變量間的相關(guān)強(qiáng)度：|r|≥0.8提示極強(qiáng)相關(guān)，0.6≤|r|＜0.8提示強(qiáng)相關(guān)，0.4≤|r|＜0.6提示中度相關(guān)，0.2≤|r|＜0.4提示弱相關(guān)，0≤|r|＜0.2提示極弱相關(guān)或不相關(guān)。采用Q檢驗(yàn)結(jié)合I2值判斷各研究間的異質(zhì)性：若存在顯著異質(zhì)性（I2≥50%或P＜0.05），則采用隨機(jī)效用模型；若無(wú)顯著異質(zhì)性（I2＜50%且P＞0.05），則采用固定效應(yīng)模型。采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性；采用Egger's 檢驗(yàn)檢測(cè)發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。對(duì)于無(wú)法進(jìn)行Meta的文獻(xiàn)，采用文字匯總。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 共檢索到3 784篇文獻(xiàn)，將其導(dǎo)入EndNote X9去重后得到2 702篇；閱讀標(biāo)題和摘要后，將23篇文獻(xiàn)納入初篩；根據(jù)既定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步篩查，最終納入10篇［23-32］文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選具體流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索和篩選流程圖Figure 1 PRISMA flowchart for study selection

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 根據(jù)JBI質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，9項(xiàng)橫斷面研究［23-31］在條目1～5上質(zhì)量均較高，有4項(xiàng)未控制混雜因素，見(jiàn)表1。 1項(xiàng)類(lèi)試驗(yàn)性研究在條目1～9上質(zhì)量均較高［32］。

表1 各研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 1 Quality appraisal of included studies

2.3 文獻(xiàn)基本特征 納入本研究的文獻(xiàn)發(fā)表于2015—2019年；樣本量60～126例，總樣本量為898例；研究對(duì)象均為男性，年齡29～73歲；OSAHS組653例，對(duì)照組245例；納入的10項(xiàng)研究中，9項(xiàng)為橫斷面研究［23-31］，1項(xiàng)為類(lèi)試驗(yàn)性研究［32］。除1項(xiàng)研究［31］對(duì)照組患有鼾癥，其余均未合并其他疾病，文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表2。

表2 文獻(xiàn)基本特征Table 2 Characteristics of included studies

2.4 BMD的組間差異及AHI與BMD的相關(guān)性

2.4.1 OSAHS組與對(duì)照組BMD的差異 納入的10項(xiàng)研究［23-32］均報(bào)告了OSAHS與BMD的組間差異。其中，1項(xiàng)研究［26］僅聚焦于股骨頸BMD；1項(xiàng)研究［28］僅聚焦于腰椎BMD；1項(xiàng)研究［31］報(bào)告了OSAHS組與對(duì)照組腰椎BMD的差值，發(fā)現(xiàn)OSAHS組BMD低于對(duì)照組。

2.4.1.1 腰椎 BMD 組間差異 共 8項(xiàng)研究［23-25，27-30，32］報(bào)告了OSAHS組和對(duì)照組腰椎BMD的組間差異，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，I2=87.2%，P＜0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，OSAHS組腰椎BMD低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD（95%CI）=-1.758（-2.300，-1.217），P＜0.001〕，見(jiàn)圖2。敏感性分析提示結(jié)果較穩(wěn)健：圖中豎線（z=-1.76）代表初始總效應(yīng)量，每項(xiàng)研究對(duì)應(yīng)的點(diǎn)代表刪除該研究后剩余研究的合并效應(yīng)量，Egger's檢驗(yàn)提示可能存在發(fā)表偏倚（P=0.027），見(jiàn)圖3。

圖2 腰椎BMD組間差異的Meta分析Figure 2 Meta-analysis of lumbar BMD difference between OSAHS and control groups

圖3 腰椎BMD組間差異的敏感性分析Figure 3 Sensitivity analysis for lumbar BMD difference between OSAHS and control groups

2.4.1.2 股骨頸 BMD 組間差異 共 8項(xiàng)研究［23-27，29-30，32］報(bào)告了OSAHS組和對(duì)照組股骨頸BMD的組間差異，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，I2=92.5%，P＜0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，OSAHS組股骨頸BMD低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD（95%CI）=-1.260 （-1.949，-0.571），P＜0.001〕，見(jiàn)圖4。敏感性分析提示結(jié)果較穩(wěn)健，Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚（P=0.460），見(jiàn)圖5。

圖4 股骨頸BMD組間差異的Meta分析Figure 4 Meta-analysis of femoral neck BMD difference between OSAHS and control groups

圖5 股骨頸BMD組間差異的敏感性分析Figure 5 Sensitivity analysis for femoral neck BMD difference between OSAHS and control groups

2.4.2 AHI與BMD的相關(guān)性 共8項(xiàng)研究［24-27，29-32］報(bào)告了AHI與BMD的相關(guān)性，其中3項(xiàng)研究［25，29-30］發(fā)現(xiàn)AHI與BMD無(wú)相關(guān)性，1項(xiàng)研究［30］未報(bào)告相關(guān)系數(shù)，4項(xiàng)研究［24，27，31-32］發(fā)現(xiàn) AHI與BMD呈負(fù)相關(guān)，1項(xiàng)研究［26］發(fā)現(xiàn)AHI與BMD呈正相關(guān)。

2.4.2.1 AHI與腰椎BMD相關(guān)性分析 共6項(xiàng)研究［24-25，27，29，31-32］報(bào)告了AHI與腰椎BMD的r值，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，I2=89.5%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，Summary Fisher's Z（95%CI）=-0.38（-0.64，-0.12），見(jiàn)圖6，將其換算為r值后的結(jié)果為〔r（95%CI）=-0.36（-0.57，-0.12），P=0.004〕，表明AHI與腰椎BMD呈負(fù)相關(guān)。敏感性分析提示結(jié)果較穩(wěn)健，Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚（P=0.394），見(jiàn)圖7。

圖6 AHI與腰椎BMD相關(guān)性的Meta分析Figure 6 Meta-analysis of correlation between AHI and lumbar BMD

圖7 AHI與腰椎BMD相關(guān)性的敏感性分析Figure 7 Sensitivity analysis for correlation between AHI and lumbar BMD

2.4.2.2 AHI與股骨頸BMD相關(guān)性分析 共6項(xiàng)研究［24-27，29，32］報(bào)告了AHI與股骨頸BMD之間的相關(guān)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，I2=96.1%，P＜0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，Summary Fisher's Z（95%CI）=-0.30（-0.75，0.14），見(jiàn)圖8，將其換算為r值后的結(jié)果為〔r（95%CI）=-0.29（-0.63，0.14），P=0.180〕，表明AHI與股骨頸BMD無(wú)相關(guān)關(guān)系。敏感性分析提示結(jié)果較穩(wěn)健，Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚（P=0.316），見(jiàn)圖9。

圖8 AHI與股骨頸BMD相關(guān)性的Meta分析Figure 8 Meta-analysis of correlation between AHI and femoral neck BMD

圖9 AHI與股骨頸BMD相關(guān)性的敏感性分析Figure 9 Sensitivity analysis for correlation between AHI and femoral neck BMD

2.5 β-CTX、P1NP的組間差異及與AHI的相關(guān)性

2.5.1 β-CTX組間差異 共7項(xiàng)研究［24-30］對(duì)β-CTX進(jìn)行了組間比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，I2=92.3%，P＜0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，OSAHS組β-CTX高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD（95%CI）=0.803 （0.122，1.484），P=0.021〕，見(jiàn)圖10。敏感性分析提示結(jié)果較穩(wěn)健，Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚（P=0.282），見(jiàn)圖11。

圖10 β-CTX組間差異的Meta分析Figure 10 Meta-analysis of β-CTX difference between OSAHS and control groups

圖11 β-CTX組間差異的敏感性分析Figure 11 Sensitivity analysis for β-CTX difference between OSAHS and control groups

2.5.2 AHI與骨吸收標(biāo)志物β-CTX相關(guān)性分析 共4項(xiàng)研究［25，27，29-30］報(bào)告了AHI與β-CTX的相關(guān)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，I2=0，P=0.529，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，Summary Fisher's Z（95%CI）=0.41（0.30，0.52），見(jiàn)圖12，將其換算為r值后的結(jié)果為〔r（95%CI）= 0.39（0.29，0.47），P＜0.001〕，表明AHI與β-CTX呈正相關(guān)。敏感性分析提示結(jié)果較穩(wěn)健。Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚（P=0.666），見(jiàn)圖13。

圖12 AHI與β-CTX相關(guān)性的Meta分析Figure 12 Meta-analysis of correlation between AHI and β-CTX

圖13 AHI與β-CTX相關(guān)性的敏感性分析Figure 13 Sensitivity analysis for correlation between AHI and β-CTX

2.5.3 P1NP組間差異 共6項(xiàng)研究［24-28，30］報(bào)道 OSAHS與P1NP的關(guān)系，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，I2=84.7%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，OSAHS組P1NP高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD（95%CI）=0.820（0.318，1.321），P=0.001〕，見(jiàn)圖14。敏感性分析提示結(jié)果較穩(wěn)健，見(jiàn)圖15。Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚（P=0.296）。

圖14 P1NP組間差異的Meta分析Figure 14 Meta-analysis of P1NP difference between OSAHS and control groups

圖15 P1NP組間差異的敏感性分析Figure 15 Sensitivity analysis for P1NP difference between OSAHS and control groups

2.5.4 AHI與 P1NP 的相關(guān)性分析 共 3項(xiàng)研究［25，27，30］報(bào)告了AHI與P1NP的相關(guān)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，I2=68.8%，P=0.041，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，Summary Fisher's Z（95%CI）=0.38（0.17，0.59），見(jiàn)圖 16，將其換算為r值后的結(jié)果為〔r（95%CI）=0.36（0.16，0.53），P＜0.001〕，表明AHI與P1NP呈正相關(guān)。敏感性分析提示結(jié)果較穩(wěn)健，見(jiàn)圖17。Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚（P=0.083）。

圖16 AHI與P1NP相關(guān)性的Meta分析Figure 16 Meta-analysis of correlations between AHI and P1NP

圖17 AHI與P1NP相關(guān)性的敏感性分析Figure 17 Sensitivity analysis for correlation between AHI and P1NP

2.6 OSAHS（或AHI）與成骨細(xì)胞分泌物及其他標(biāo)志物的關(guān)系 共2項(xiàng)研究［27，32］發(fā)現(xiàn)AHI與核因子κB受體活化因子配體（RANKL）呈正相關(guān)（r=0.305，P＜0.05；r=0.327，P=0.012）、與骨保護(hù)素（OPG）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.253，P＜0.05；r=-0.296，P=0.048）、與 OPG/RANKL比值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.505，P＜0.05；r=-0.531，P＜0.01）。 由 于 可 納 入Meta分析的研究數(shù)量有限，故僅進(jìn)行文字總結(jié)。另有2項(xiàng)研究［26，28］報(bào)道了AHI與25-羥維生素D的關(guān)系，均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。

3 討論

本研究聚焦于未合并慢性疾病的中國(guó)人群，對(duì)OSAHS與骨代謝相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比，OSAHS組的BMD顯著較低（包括腰椎和股骨頸BMD）、β-CTX和P1NP較高。此外，AHI與腰椎BMD呈負(fù)相關(guān)、與股骨頸BMD無(wú)相關(guān)性、與β-CTX和P1NP呈正相關(guān)。

3.1 OSAHS與BMD的關(guān)系 本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比OSAHS組腰椎和股骨頸BMD均較低，這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)、外學(xué)者所開(kāi)展的系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述結(jié)果基本一致［13，33］。然而，AHI與BMD的相關(guān)性結(jié)果尚有爭(zhēng)議，本研究發(fā)現(xiàn)腰椎BMD與AHI相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)股骨頸BMD與AHI的相關(guān)性，與國(guó)外一項(xiàng)系統(tǒng)綜述結(jié)果［33］一致。分析原因可能為：作為一個(gè)連續(xù)性指標(biāo)，AHI可存在于正常人和OSAHS患者中，本研究中健康人群較低的AHI對(duì)BMD的影響可能更大，對(duì)陰性結(jié)果的產(chǎn)生有一定的影響。本綜述中，有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)AHI與股骨頸BMD呈正相關(guān)［26］，這與其他聚焦于AHI與股骨頸BMD相關(guān)性的研究結(jié)果相反［24-25，27，32］，將此研究結(jié)果納入?yún)R總分析可能抵消了剩余研究所發(fā)現(xiàn)的負(fù)相關(guān)關(guān)系，進(jìn)而造成AHI與股骨頸BMD無(wú)相關(guān)性。此外，AHI與BMD的關(guān)系強(qiáng)度可能與所測(cè)部位（股骨頸比腰椎）不同有關(guān)，有待開(kāi)展更多研究進(jìn)行驗(yàn)證。以上結(jié)果提示，患有OSAHS可能會(huì)影響患者的BMD。

3.2 OSAHS與β-CTX和P1NP的關(guān)系 本研究發(fā)現(xiàn)，AHI與β-CTX和P1NP呈正相關(guān)。國(guó)外一項(xiàng)綜述發(fā)現(xiàn)AHI與β-CTX間的相關(guān)性并不一致［33］。造成以上結(jié)果的主要原因可能是研究所采用的研究設(shè)計(jì)、病例和對(duì)照組的選擇有所不同。本研究通過(guò)Meta分析，量化了AHI與β-CTX的關(guān)系；此外，進(jìn)行組間比較時(shí)也發(fā)現(xiàn)OSAHS組β-CTX和P1NP顯著高于對(duì)照組。以上結(jié)果與國(guó)外學(xué)者的報(bào)道基本一致，OSAHS患者β-CTX高于非OSAHS患者［34］。目前，關(guān)于OSAHS與P1NP關(guān)系的研究有限，國(guó)外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，P1PN在不同嚴(yán)重程度的OSAHS患者中有所不同，提示OSAHS可能與P1NP存在相關(guān)性［35］。β-CTX是一個(gè)骨吸收生物標(biāo)志物，其水平越高表明破骨細(xì)胞活性越強(qiáng)；P1NP是一個(gè)骨形成標(biāo)志物，其水平越高表明成骨細(xì)胞活性越強(qiáng)。以上結(jié)果提示，OSAHS可能會(huì)同時(shí)增強(qiáng)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性，但也許對(duì)于破骨細(xì)胞的作用更強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)展。

3.3 OSAHS與成骨細(xì)胞分泌物的關(guān)系 本綜述對(duì)OSAHS與成骨細(xì)胞分泌物的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，OSAHS組OPG/RANKL比值顯著低于對(duì)照組。OPG和RANKL均屬于成骨細(xì)胞分泌物，OPG具有抑制破骨細(xì)胞的作用，而RANKL具有促進(jìn)破骨細(xì)胞的作用，二者的比值反映了破骨細(xì)胞活躍程度，OPG/RANKL比值越低，表明破骨細(xì)胞越活躍，越容易發(fā)生骨質(zhì)疏松。OSAHS影響骨代謝的機(jī)制尚不明確。OSAHS導(dǎo)致的間歇性缺氧會(huì)使機(jī)體處于缺氧-復(fù)氧的波動(dòng)中，從而引發(fā)氧化應(yīng)激改變。氧化應(yīng)激會(huì)使機(jī)體處于長(zhǎng)期慢性炎癥狀態(tài)［35-36］；還可通過(guò)增加RANKL的表達(dá)激活RANKL信號(hào)，造成OPG/RANKL比值降低，進(jìn)而使破骨細(xì)胞分化被激活，而成骨細(xì)胞的激活和礦化過(guò)程受到抑制，造成骨質(zhì)流失增加［37］?；谝陨希琌SAHS可能通過(guò)影響成骨細(xì)胞分泌物的水平，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)展。目前，關(guān)于此方面的研究還十分有限。根據(jù)既往的一項(xiàng)綜述，OSAHS與各骨代謝標(biāo)志物間的關(guān)系在歐美人群中尚不一致［33］。以上骨代謝標(biāo)志物的收集（例如采樣和存儲(chǔ)）可能造成各研究的結(jié)果不具可比性［38］。

3.4 研究局限性 本綜述中，OSAHS的診斷和骨代謝相關(guān)指標(biāo)均由客觀方法測(cè)定，排除了主觀偏倚。但是，本綜述存在以下局限性：首先，所納入文獻(xiàn)除1篇為類(lèi)試驗(yàn)性研究外，其余為橫斷面研究，無(wú)法進(jìn)行因果推斷，所納入研究?jī)H進(jìn)行了一次采樣，無(wú)法捕捉到某些骨代謝指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化，為進(jìn)一步闡明OSAHS與骨代謝指標(biāo)之間的關(guān)系及潛在機(jī)制，今后的研究應(yīng)考慮在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行多次測(cè)量，包括在診斷為OSAHS之前、接受治療前及接受治療后。其次，為了排除混雜因素的影響，本綜述僅納入了單純患有OSAHS者，而不包含合并其他基礎(chǔ)疾病者（例如糖尿病、高血壓），研究結(jié)果不適用于已存在基礎(chǔ)疾病的患者，這限制了結(jié)果的外推性。再者，雖然本綜述未對(duì)性別進(jìn)行限定，但最終納入的研究?jī)H包含了男性；研究結(jié)果不適用于女性O(shè)SAHS患者。最后，本綜述可能存在一定的發(fā)表偏倚。

綜上，在未合并有其他疾病的中國(guó)人群中，OSAHS患者BMD較正常人群低，OSAHS也可能增加β-CTX和P1NP水平、而降低OPG/RANKL比值。以上結(jié)果提示，OSAHS可能通過(guò)促進(jìn)骨吸收而降低BMD，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松或骨折的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)為闡明OSAHS與骨代謝之間的關(guān)系提供了進(jìn)一步證據(jù)。今后，有必要開(kāi)展更多高質(zhì)量研究，調(diào)查OSAHS與骨代謝的因果關(guān)系及潛在的病理生理機(jī)制。相關(guān)研究可采用縱向研究設(shè)計(jì)或干預(yù)性研究設(shè)計(jì)（例如可采用持續(xù)正壓通氣對(duì)OSAHS進(jìn)行治療，同時(shí)觀察其對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響）。此外，為了排除性別對(duì)研究結(jié)果的混雜，今后可聚焦于女性，驗(yàn)證OSAHS與骨代謝的關(guān)系。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)考慮采用相關(guān)篩查工具以早期識(shí)別可能存在OSAHS的患者，并鼓勵(lì)其積極尋求治療，這可能對(duì)預(yù)防骨代謝異常具有一定意義。

作者貢獻(xiàn)：牟云平進(jìn)行研究設(shè)計(jì)和實(shí)施、文獻(xiàn)/資料收集整理、數(shù)據(jù)提取、文章撰寫(xiě)與修訂；魏曉雪進(jìn)行研究設(shè)計(jì)和實(shí)施、文獻(xiàn)/資料收集整理、數(shù)據(jù)提取、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及結(jié)果撰寫(xiě)、文章修訂；薩吉旦木·卡地爾參與研究實(shí)施，進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集整理、數(shù)據(jù)提??；朱大喬對(duì)文章內(nèi)容進(jìn)行評(píng)閱、指導(dǎo)；石長(zhǎng)貴對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容提供指導(dǎo)；朱冰倩進(jìn)行研究設(shè)計(jì)及評(píng)閱、研究經(jīng)費(fèi)獲取、質(zhì)量控制和審校修訂、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

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