中醫手法治療頸型頸椎病隨機對照試驗的質量評價研究

馮天笑，李康健，于大偉，何海龍，張君濤，馮敏山，王平*

頸型頸椎病是臨床常見病、多發病，臨床主要表現為頸項強直、疼痛和功能受限，給患者的工作和生活帶來較大影響［1］。近年來，由于低頭伏案工作與體力勞動人群的所占比例上升，頸椎病已逐漸代替腰腿痛成為肌肉骨骼系統的主要疾患，且呈年輕化趨勢［2-3］。頸型頸椎病是頸椎病的早期階段，也是治療的最佳時期。中醫手法治療具有悠久的歷史和豐富的臨床實踐積累，可通過放松頸項部肌肉、解除局部痙攣、糾正關節錯位與紊亂，調節頸椎內外源性結構穩定，調整動靜態力學平衡，恢復“筋骨平衡”的生理狀態［4-6］。因其簡單易行、療效顯著、安全性高等優勢，已成為保守治療的重要組成部分。

隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是驗證干預措施臨床療效的金標準，是臨床實踐指南形成推薦意見的基礎證據［7］。RCT的方法學質量和報告質量直接影響臨床試驗結果是否真實可靠，對系統評價結論及臨床循證決策產生很大影響。隨著中醫骨傷科學的發展，大量手法治療頸型頸椎病的RCT報道已經發表，但報告水平參差不齊，不利于中醫手法的推廣應用及循證能力建設。臨床中物理治療證據數據庫（physiotherpy evidence database，PEDro）量表、Cochrane偏倚風險評估工具常用于評價RCT的方法學質量，臨床試驗報 告 標 準（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）聲明2010版常用于評價RCT的報告質量［8-10］。本研究采用以上3種方式及附加指標對中醫手法治療頸型頸椎病的RCT進行質量評價，以客觀反映目前中醫手法治療頸型頸椎病RCT質量的現狀，為今后提高中醫手法臨床試驗質量及循證能力建設提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 RCT。

1.1.2 研究對象 明確診斷為頸型頸椎病患者。西醫診斷標準主要參考《第二屆頸椎病專題座談會紀要》［11］、《第三屆全國頸椎病專題座談會紀要》［12］、《頸椎病診治與康復指南（2010版）》［13］等制定。中醫診斷標準主要參考《中醫病癥診斷療效標準》1994版［14］、《中醫病癥診斷療效標準》2012版［15］等制定。

1.1.3 干預措施 試驗組干預措施以中醫手法治療為主，單獨或聯合對照組干預措施，手法治療的頻次、時間、療程不加限制；對照組干預措施包括手法、牽引、針刺、藥物和其他常規療法。

1.1.4 結局指標 對研究報告的結局指標不加以限定。

1.2 排除標準 （1）未明確指出研究對象為頸型頸椎病者；（2）合并其他類型頸椎病或其他疾病者；（3）試驗組干預措施不符；（4）綜述、理論研究、實驗研究、專家經驗、個案報道、系統評價、回顧性研究等非RCT文獻；（5）重復發表的文獻；（6）無法獲取全文的文獻。

1.3 檢索策略 計算機全面檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Embase和Cochrane Library數據庫，搜集中醫手法治療頸型頸椎病的RCT，檢索時限為建庫至2021年6月。同時檢索谷歌學術、百度學術等網站以補充獲取相關文獻。中文文獻采用主題與全文相結合的方式檢索，檢索詞包括：手法、推拿、正骨、整脊、按摩、頸型頸椎病、非特異性頸痛、機械性頸痛、頸痛、非特異性頸椎病、項痹、隨機、隨機對照試驗。英文文獻采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索，檢索詞包括：massage、manipulation、tuina、tui na、chiropractic、manual therapy、manual traction、manipulation therapy、manipulative therapy、cervical spondylosis、cervical spondylopathy、neck pain、neck disorder、mechanical neck pain、nonspecific neck pain、randomized controlled trial、randomized。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2名經過系統培訓的研究者嚴格按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則經討論或第三方協商解決。文獻篩選時首先將初步檢索的文獻題錄導入NoteExpress 3.0查重后，閱讀文獻題目和摘要進行初篩，排除與研究主題及類型明顯不相關文獻后，對可能納入的文獻閱讀全文進行復篩，確定最終是否納入。通過Excel 2010建立文獻信息提取表以進行資料提取。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、作者單位、期刊、診斷標準、樣本量、療程、干預措施、PEDro量表、Cochrane偏倚風險評估工具、CONSORT聲明各項條目相關信息及多中心、倫理審批、知情同意、干預措施質量控制、療效評價標準、志謝6項附加評價指標。

1.5 文獻質量評價 嚴格遵循PEDro量表、Cochrane偏倚風險評估量表、CONSORT聲明各項條目及附加評價指標對納入文獻的方法學和報告質量進行評價。PEDro量表［16］共包括11個條目，每個條目均按“是”或“否”進行評價，評價“是”的個數計為得分，其中納入標準是否明確不計入總分，則PEDro量表總分為10分，其中總分≥7分為高質量，5～6分為中等質量，≤4分為低質量。Cochrane偏倚風險評估工具［17］評價內容包括隨機序列產生、分配隱藏、對患者或試驗人員實施盲法、對結局評估者實施盲法、結局數據不完整、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源，分別做出“高偏倚風險”“低偏倚風險”“偏倚風險不確定”的判斷。CONSORT聲明2010版［18］分為文題和摘要、引言、方法、結果、討論以及其他信息6大部分共25個條目，根據文獻是否報告，對每個條目做出“是”或“否”的評判，并計算各個條目所占的百分比。為更好地評價中醫手法研究的特色及具體實施，同時采用多中心、倫理審批、知情同意、干預措施質量控制、療效評價標準、志謝6項附加指標對納入研究進行評價。

為保證評價結果一致性，2名評價人員在正式評價之前接受系統培訓。經培訓，PEDro量表評價Kappa值（Kappa=0.87，P＜0.01）、Cochrane偏倚風險評估工具 Kappa值（Kappa=0.89，P＜0.01）、CONSORT聲 明2010版Kappa值（Kappa=0.84，P＜0.01）及附加指標Kappa值（Kappa=0.93，P＜0.01）可信程度為完全可信，表明不同評價者間判斷的一致性較高，可以進行正式評價，對仍存在爭議的條目提交第三方裁決。

1.6 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件計算各評價工具評價結果一致性的Kappa值。對提取的數據進行描述性分析，運用Excel 2010計算各評價條目文獻數量及構成比，采用百分數表示。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果 初檢出相關文獻3 080篇，經逐層篩選，最終納入81篇RCTs，包括中文文獻78篇，英文文獻3篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flowchart of the enrollment of RCTs about TCM manipulation for cervical spondylosis

2.2 納入研究的基本情況 納入的81篇RCTs中，發表時間為2006—2021年（其中2006年3篇，2008年3篇，2009年3篇，2010年2篇，2011年3篇，2012年4篇，2013年6篇，2014年4篇，2015年3篇，2016年10篇，2017年6篇，2018年14篇，2019年8篇，2020年9篇，2021年3篇），均在國內進行。2006—2014年共發表文獻28篇，年平均發表3.11篇；2015—2021年共發表文獻53篇，年平均發表7.57篇。由此可見，文獻發表數量總體隨著時間推移呈現增加趨勢，尤其在2015年后研究數量顯著增加，中醫手法治療頸型頸椎病RCT的熱度逐漸上升。

將81篇RCT的作者單位按照地理位置劃分，涉及東部地區57篇（其中福建14篇、廣東13篇、上海11篇、浙江6篇、北京3篇、江蘇3篇、山東3篇、天津2篇、河北1篇、遼寧1篇）、中部地區14篇（其中河南3篇、湖南3篇、山西2篇、黑龍江2篇、吉林1篇、江西1篇、廣西1篇、安徽1篇）、西部地區10篇（其中甘肅3篇、云南3篇、四川2篇、新疆1篇、貴州1篇）。

81篇RCT發表于中文核心期刊8篇，科技核心期刊20篇。

干預措施涉及手法之間比較38篇，手法與牽引比較17篇，手法聯合針灸與針灸比較9篇，手法聯合運動療法與運動療法比較5篇，手法與西藥比較3篇，手法與中藥酊劑比較3篇，手法與中藥藥透比較3篇，手法與中成藥比較2篇，手法與脈沖磁療治療比較1篇，無安慰劑對照和空白對照。納入研究的療程為5 d～4周，樣本量30～799例。

2.3 納入研究的質量評價

2.3.1 PEDro量表評價結果 采用PEDro量表評價納入文獻的方法學質量，總分≥7分的高質量文獻僅7篇（8.6%），表明大部分臨床研究在試驗設計及實施方面仍有較多不足，見表1。

表1 頸型頸椎病納入文獻的PEDro量表評價結果〔n（%）〕Table 1 Quality evaluation results of included RCTs about TCM manipulation for cervical spondylosis using the PEDro Rating Scale

2.3.2 Cochrane偏倚風險評估工具評價結果 采用Cochrane偏倚風險評估工具評價納入文獻的方法學質量，結果顯示，高偏倚風險文獻所占比例最少，低偏倚風險文獻次之，大部分條目因為報告信息不全，評為偏倚風險不確定，見表2。

表2 頸型頸椎病納入文獻的Cochrane偏倚風險評估工具評價結果〔n（%）〕Table 2 Quality evaluation results of included RCTs about TCM manipulation for cervical spondylosis using the Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias

2.3.3 CONSORT聲明2010版評價結果 采用CONSORT聲明2010版評價納入文獻的報告質量，結果顯示，納入文獻對文題和摘要、方法、結果、討論及其他信息部分的報告率不足，研究的整體質量偏低，見表3。

表3 頸型頸椎病納入文獻的CONSORT聲明2010版評價結果〔n（%）〕Table 3 Quality evaluation results of included RCTs about TCM manipulation for cervical spondylosis using the CONSORT 2010 Statement

2.3.4 附加指標評價結果 采用多中心、倫理審批、知情同意、干預措施質量控制、療效評價標準、志謝6項附加指標補充評價納入文獻的質量，結果見表4。

表4 頸型頸椎病納入文獻的6項附加指標評價結果〔n（%）〕Table 4 Quality evaluation results of included RCTs about TCM manipulation for cervical spondylosis using six additional indicators

3 討論

隨著中醫手法被越來越多學者所接受，手法治療的科學性和有效性逐漸通過現代研究的方式得以驗證。其中，RCT作為醫學臨床研究療效測評的金標準，試驗設計的科學性及試驗過程的嚴謹性和透明性是引導臨床試驗結果最終向臨床決策轉化的關鍵［19-20］。本研究根據國際公認的PEDro量表、Cochrane偏倚風險評估工具、CONSORT聲明2010版并補充以附加指標，主要針對中醫手法治療頸型頸椎病RCT的質量進行評價，分析納入RCT存在的問題，以便為今后中醫手法治療頸型頸椎病RCT的開展提供參考。綜合最終評價結果，發現主要存在以下問題。

3.1 試驗設計方面

3.1.1 樣本量 樣本量的計算是根據科學合理的假設來確定試驗中所必要的最小樣本含量，從而提高檢驗效能，真實地反映研究的總體效應［21］。合理的樣本量在臨床試驗設計中具有不可忽視的作用，是嚴謹而有效的研究結果產生的前提條件。樣本量過大會增加臨床試驗的難度，浪費醫療、人力資源，樣本量過小則可能得出假陽性或假陰性結果，降低研究結果和結論的可信度［22］。本研究納入的文獻，僅5篇（6.2%）文獻報告了樣本量計算的具體方法，提示在今后試驗設計前應根據文獻報道、預試驗、相關軟件等計算樣本量。

3.1.2 受試者 本研究納入的文獻均報告了受試者的合格標準，但絕大部分文獻對于目標疾病的診斷標準陳舊且尚不統一，多采用西醫診斷標準，忽視中醫診斷標準。多數根據國內相關學會、高校醫學教材或參考文獻中制定的疾病診斷標準執行，導致研究資料在一致性和可重復性上存在一定程度的缺陷。此外，77篇（95.1%）文獻明確報告了資料收集的場所和地點，69篇（85.2%）文獻記錄了具體招募的時間，8篇（9.9%）文獻使用流程圖報告受試者招募流程，23篇（28.4%）文獻報告了受試者隨機化后退組和剔除的人數及原因，其余文獻未交代受試者招募和流動情況，增加結果偏倚風險。提示今后試驗中應參考疾病的診療指南、行業標準、專家共識等診斷標準，盡快制訂與完善國際公認的疾病診斷標準并推廣，全面記錄受試者從納入到結局的信息，增加研究的真實性及可靠性。

3.1.3 隨機序列產生和分配隱藏 隨機化是保證RCT內部可靠性和科學性的重要因素［23］。隨機化的作用是將患者間可能存在的混雜因素平衡，從而避免人為選擇性偏倚［24］。本研究納入的文獻僅48篇（59.3%）文獻報告了詳細、正確的隨機方法，其中42篇采用隨機數字表法，6篇采用計算機產生的隨機編碼。27篇（33.3%）文獻僅提及“隨機”“隨機分組”“隨機對照”“隨機分配”字樣，無法對隨機方法的正確性和真實性進行評價。6篇（7.4%）文獻采用了錯誤的隨機方法，包括4篇按照就診順序，2篇按照住院號的單雙進行隨機分配。僅有11篇（13.6%）文獻詳細描述了分配隱藏的方法，其余文獻未描述分配隱藏，2篇（2.5%）文獻報告了隨機分配的實施者。隨機化的不充分和不正確，會導致研究執行者的主觀偏倚，增加選擇性偏倚風險，影響研究結果的真實性。提示研究者應加強隨機化知識的學習。

3.1.4 盲法實施 有效的盲法實施會使研究結果和結論更具有真實性和客觀性［25］。中醫手法臨床試驗屬于開放性臨床試驗，由于手法操作的特殊性，對受試者和醫護人員設盲難度較大，一定程度上限制了高質量臨床證據的產生，然而可以通過對結局評估者設置有效的盲法，使其不清楚受試者的具體分組情況，盡量降低研究偏倚風險。根據干預措施不同，對受試者設盲亦可實現，如采用同種類型的手法進行對照以保證研究結果的客觀性。納入文獻中僅有7篇（8.6%）文獻報告應用單盲及具體實施方法，其中3篇（3.7%）對受試者施盲，4篇（4.9%）對結局評估者施盲，其余并未記述。可見多數研究不重視盲法的實施，使得研究結果的真實性和客觀性難以得到保證。

3.1.5 統計學方法 本研究納入文獻均報告應用了統計學方法，但多數文獻描述不完整或不詳細，僅籠統說明不同類型的研究資料使用的統計學方法，未有研究報告任何其他分析如亞組分析和調整分析結果。不正確應用統計學方法常會帶來錯誤的試驗結果和結論，影響研究質量。統計學方法表達的不完整、不明確，缺乏其他分析的方法，也提示臨床研究者要重視統計方法的描述與表達，提高研究的可信度。

3.2 試驗實施方面

3.2.1 干預措施 本研究納入文獻均描述了各組的干預措施及實施方法。試驗組干預措施中除手法單獨應用外，還包括手法與針灸、運動療法、中藥藥透、中藥酊劑等聯合應用。對照組干預措施包括手法、牽引、針灸、運動療法、西藥、中成藥等，未有文獻對于選擇對照組干預措施的合理性進行描述。納入文獻所描述干預措施的具體實施方法，為頸型頸椎病的臨床治療提供了措施，但由于各研究的手法治療次數、頻次、持續時間等差異較大，且多數文獻未對手法醫師的資歷和背景進行記述，一定程度上限制了臨床試驗結果的可重復性，不利于達成統一的臨床操作規范。

3.2.2 干預措施質量控制 規范化、標準化的手法操作流程是試驗實施過程中的重要條件，因此需要進行嚴格的手法操作質量控制。本研究僅有5篇（6.2%）文獻報告了手法操作質量控制措施，包括1篇應用手法測試儀培訓、2篇在高年資工作背景醫師指導下培訓、2篇按照高校醫學教材培訓。近年來，手法操作的量化評價研究為干預措施的質量控制提供了實施載體，提示研究者可進一步加強手法效應機制的研究，利用多種研究載體建立手法干預的質量控制標準，促進更多高質量臨床證據的產生。

3.3 試驗結果方面

3.3.1 基線資料 基線資料具有可比性是RCT的前提，試驗組與對照組的干預措施不同，需要保證各組間基線水平比較差異無統計學意義，方可進行臨床結果的對比分析［26］。本研究納入的文獻均對基線資料做出了報告，主要包括性別、年齡、病程、體質指數、職業、基礎疾病等內容，36篇（44.4%）文獻通過表格記述了各組的基線資料和特征，便于讀者了解基線資料的可比性。

3.3.2 結果數據的完整性 臨床試驗過程中，受試者可能由于個人、工作、家庭等多種主客觀因素的限制致使部分研究對象失訪或脫落，導致出現結果數據不完整的情況，從而影響研究結果的真實性及可靠性。因此，臨床研究中需要對缺失的研究數據進行意向性治療分析（intention to treat analysis，ITT）以消除減員偏倚，避免擴大療效［27］。納入文獻中58篇（71.6%）文獻在研究過程中未報告出現脫落或失訪病例。23篇（28.4%）文獻在臨床試驗過程中存在脫落與失訪病例，其中僅1篇文獻進行ITT分析，其余22篇均進行符合方案集分析（per-protocol analysis，PP），降低了研究結果的真實性和可信度。

3.3.3 結局指標和療效評價 結局指標的主次安排是RCT的重要問題，一般在療效評價研究中，應將與研究目的關系最密切的結局指標設定為主要結局，以反映主要研究問題及研究實施的優先方向［28］。本研究納入的文獻中僅有1篇（1.2%）文獻清楚地區分了主要和次要結局指標，其他研究均為不同結局指標的羅列，未有研究報告結局指標的效應大小及精確性（如95%可信區間）。在結局指標的選擇中多數研究更多關注替代指標，輕視終點結局指標。納入研究中62篇（76.5%）文獻報告了療效評價標準，其中42篇參照《中醫病證診斷療效標準》1994版［14］、9篇參照《中醫病證診斷療效標準》2012版［15］、5篇參照《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》2002版［29］、2篇參照《第二屆頸椎病專題座談會紀要》［11］、2篇參照《頸椎病診治與康復指南（2010版）》［13］、1篇參照疼痛視覺模擬評分（VAS）分級，1篇參照頸痛量表（NPQ）評分下降率制定。多使用復合結局指標如“總有效率”評價結局，存在過于籠統、主觀性強、削弱統計學效能等不足，因此可能會夸大干預措施的療效及價值［30］。

3.3.4 安全性評價 本研究納入文獻中有27篇（33.3%）文獻進行了安全性評價，其中25篇文獻未報告出現相關的危害及意外效應，2篇文獻報告出現了輕微的頭暈、頸痛、頸部活動受限等不良反應，因患者不適感較輕，未做特殊處理。缺乏不良反應和不良事件報告常可導致無法對干預措施的安全性和有效性做出全面評價、夸大干預措施的臨床療效、忽視其潛在的危害［31］。提示臨床研究者要重視手法操作的安全性評價，以更客觀地評價手法干預措施的可接受性與有效性。

3.3.5 選擇性報告 發表偏倚將嚴重影響研究結果和結論的科學價值，世界衛生組織（WHO）領導建立的臨床試驗注冊機制是提高臨床試驗信息透明化的重要舉措，也是減少發表偏倚和提高臨床試驗質量的有力舉措［32-33］。本研究中所有文獻未對試驗注冊及方案信息進行描述，不利于提高中醫手法臨床研究的透明度和質量，不能判斷是否存在潛在的選擇性報告偏倚風險。目前手法臨床研究報道中陰性結果的文獻極為少見，這也極大促使了發表偏倚的產生，影響研究的真實性。因此，研究中需要嚴格遵守并報告臨床試驗注冊及執行情況以幫助研究者提高試驗設計的規范化程度及報告的透明度，提高臨床研究質量。

3.4 其他方面 納入研究中僅有4篇（4.9%）文獻可通過標題識別為RCT，增加了RCT被正確標引和識別的難度。77篇（95.1%）文獻采用結構式摘要的格式概括了研究目的、方法、結果、結論，其余4篇文獻中沒有摘要。62篇（76.5%）文獻在引言中描述了研究的科學背景和原理解釋，71篇（87.6%）文獻報告了明確的目的或假設，利于讀者理解和參考。納入文獻中僅28篇（34.6%）文獻探討了研究的局限性，其余文獻均在討論部分提到其干預措施的良好效果，并未對試驗的局限性進行客觀分析。62篇（76.5%）文獻提到了試驗結果具有推廣意義。

從納入研究的作者單位及資助情況來看，頸型頸椎病的手法治療受到了國家、醫院、學校的重視，有22篇（27.2%）文獻報告了基金資助來源，但多數研究仍為單中心、小樣本量的療效評價，僅有5篇（6.2%）文獻報告為多中心研究，研究的整體質量和支持力度需要進一步加強。中醫學兼具自然科學與人文科學雙重屬性，是二者的有機統一［34］。因此臨床研究中的倫理審批與知情同意不可或缺，體現臨床試驗的合法性和受試者的權益。此外，志謝也是研究人文特性的反映［35］。本研究納入文獻中報告受試者知情同意的研究有54篇（66.7%），通過倫理委員會審批的研究僅有10篇（12.4%）。有28篇（34.6%）文獻提及志謝內容，其中27篇為學位論文，1篇為英文文獻。提示今后中醫藥臨床研究工作者要對倫理審批、知情同意、志謝等體現中醫藥人文特性的條目進行規范性報告。

4 小結

綜上所述，目前手法治療頸型頸椎病RCT的方法學和報告質量整體偏低。應著重從以下幾方面進行改進：保障充足的前期準備工作，嚴格規范試驗設計，不斷優化臨床試驗方案，重視試驗方案的登記注冊、倫理審批、受試者知情同意等問題；在進行試驗前要重視進行樣本量的估算，試驗結果中要詳細描述隨機分配方法、分配隱藏方案、盲法實施及試驗中受試者退出或脫落的情況；選擇國際、國內公認的診斷標準納入受試者，結局指標盡量選擇國際公認的評分量表與客觀指標，避免使用復合結局指標和自擬療效評價標準評價療效；注重選擇合理的干預措施，對手法操作進行嚴格規范的質量評價；重視統計方案的發表，試驗前期需針對試驗設計及數據類型選擇恰當的統計學方法；注重手法操作的安全性評價；納入文獻多為單中心、小樣本量研究，今后應注重開展多中心、大樣本量的高質量RCT；注重對中醫藥臨床科研工作者進行科研思維和相關技能的培養。今后需參照PEDro量表、Cochrane偏倚風險評估量表、CONSORT聲明相關條目進行臨床試驗的設計和報告，整體上提升手法臨床試驗的質量。

作者貢獻：馮天笑、王平提出研究思路，設計試驗方案，制定檢索策略；馮天笑、李康健、于大偉負責論文撰寫及修訂；李康健、于大偉、何海龍、張君濤、馮敏山負責文獻篩選與數據統計，繪制圖表；王平負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責。

本文無利益沖突。