社區應用抗精神病藥長效針劑治療精神分裂癥專家共識

中華醫學會精神醫學分會精神分裂癥協作組，中華醫學會全科醫學分會

1 概述

1.1 精神分裂癥的危害及挑戰 精神分裂癥是一種慢性、復發性、高致殘性的精神病性障礙，常起病于青壯年時期，呈反復波動的病程。10%～15%的患者經歷首次精神分裂癥后痊愈，更高比例的患者則可能進入遷延加重的狀態［1-3］。復發不僅是精神癥狀的再次出現，還會加劇疾病進行性進展，降低患者對藥物治療的反應，影響患者功能水平和生活質量，并且與腦形態結構改變相關，造成患者大腦灰質減少［4-8］，進一步加劇患者的不良預后。

KANE等［2］追蹤104例首發精神分裂癥患者后發現，5年內82%的患者至少有過1次復發，而停藥是復發最強力的預測因素——停藥者的復發風險是持續用藥者的5倍；另一項納入6項研究的系統性綜述顯示，停藥后，77%的患者在1年內復發，2年后升高至90%。相比之下，治療依從性良好的患者復發風險僅為18%。

因此，抗精神病藥的規范維持治療是精神分裂癥復發預防的關鍵因素，也是決定患者預后和社會功能損害程度的核心因素［9］。

1.2 抗精神病藥長效針劑（簡稱長效針劑）的特點及治療地位 長效針劑通常是抗精神病藥的酯化物，多數長效針劑通過肌肉或皮下注射后，大部分藥物成分儲存于注射部位，從注射部位緩慢吸收進入循環系統，從而保證患者體內血藥濃度的穩定，進而降低復發及不良反應的風險［10-11］。與口服藥物相比，長效針劑優勢較多：如果患者未按時或延遲診室注射藥物可以確保臨床醫師知曉其不依從問題，減少服藥負擔，縮短有意或無意的治療空窗期［10］。

與第一代抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥作用靶點更廣，可改善運動、神經認知及神經內分泌耐受性；而非典型抗精神病藥的長效劑型進一步整合了新型藥物及長效劑型的優勢，給患者帶來的獲益更多［12］。

長效針劑作為治療精神分裂癥及預防復發的重要手段，獲得美國精神病學協會精神分裂癥指南（The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia，APA）、德國精神病學與心理治療和心身醫學協會精神分裂癥指南（The Schizophrenia Practice Guideline of the German Society of Psychiatry，Psychotherapy and Psychosomatics，DGPPN）、澳大利亞與新西蘭皇家精神科醫師學會精神分裂癥及相關障礙臨床管理指 南（The Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidelines for the Management of Schizophrenia and Related Disorders，RANZCP）、英國國家衛生與臨床優化研究所成人精神病和精神分裂癥的治療管理指南〔The Psychosis and Schizophrenia in Adults：Treatment and Management Guideline（updated version） by the National Institute for Health and Care Excellence，NICE〕、世界生物精神病學會聯合會精神分裂癥生物學治療指南（The World Federation of Societies of Biological Psychiatry Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia，WFSBP）及中國長效針劑專家共識等指南推薦［13-15］。大量數據顯示長效針劑治療可以顯著降低患者再住院風險、延緩復發，而且即使在停藥后，仍能在較長時間內降低復發風險［16-18］。除此之外，二代抗精神病藥還具有增強神經再生、提升神經營養因子水平、預防/逆轉樹突棘丟失和少突膠質細胞損傷、防止β-淀粉樣蛋白和過氧化氫誘導的細胞死亡等神經保護作用［19］。

第一代抗精神病藥常用長效針劑主要包括氟奮乃靜葵酸酯和氟哌啶醇葵酸酯，國內目前已上市的第二代抗精神病藥長效針劑包括注射用利培酮微球（RLAI）、每月注射1次棕櫚酸帕利哌酮（paliperidonepalmitate 1-month，PP1M） 和 每 3個月注射1次棕櫚帕利哌酮酯（paliperidonepalmitate 3-month，PP3M）［9，15］。

1.3 精神分裂癥社區管理及長效針劑應用現狀 社區精神障礙患者具有自知力差、規范服藥率低、治療中斷率高、復發率高、致殘率高、肇事肇禍風險高等特點，全球各國均在探索如何降低復發風險、降低治療中斷率、改善患者治療依從性的措施。近十多年，加拿大、澳大利亞、美國等國家針對嚴重精神障礙患者已在社區廣泛使用長效針劑，結果顯示長效針劑可提升患者治療依從性、降低患者暴力行為、降低再入院率、提升患者社會功能。

在我國，社區衛生機構是精神分裂癥患者鞏固期和維持期治療的主要場所。截至2020年底，約643萬嚴重精神障礙患者在社區接受治療和管理，其中精神分裂癥患者占71.28%，社區精神分裂癥患者的服藥率為88.74%，規律服藥率為70.00%，較2017年、2018年數據有所提高；但東西部地區差異顯著，西部地區服藥率和規律服藥率仍顯著低于東中部地區，云南省、西藏自治區、甘肅省、青海省患者規律服藥率仍不足50%［20-22］。

國際上，長效針劑廣泛應用于精神分裂癥的社區干預。近年來我國陸續進行了一系列社區管理模式的探索，并通過積極推廣長效針劑在社區的使用，以期提高患者服藥依從性。國內多個管理政策及文件強調在社區精神分裂癥管理中應用長效針劑，如國家衛生健康委員會發布的《嚴重精神障礙管理治療工作規范（2018版）》中提到，對于治療依從性差、家庭監護能力弱或無監護及具有肇事肇禍風險的患者推薦使用長效針劑治療［23］。之后，各地區也陸續制定政策推薦使用長效針劑，如上海市衛健委、發改委等十一部門聯合印發《上海市精神衛生體系建設發展規劃（2020—2030年）》指出推動長效藥物在患者隨訪服務管理中的使用；完善社區非自愿隨訪管理制度，落實公安、街道（鄉鎮）、醫療機構和監護人對患者定期門診和社區隨訪的管理職責［24］。北京市各區在疫情期間支持社區模式發展［23，25-26］，對治療依從性差、家庭監護能力弱或無監護的居家嚴重精神障礙患者免費提供長效針劑治療。廣東省將長效針劑推廣列入2020年精神衛生重點工作，鼓勵各地要積極協調相關部門，出臺“精神分裂癥患者長效針劑使用實施方案”，解決不服藥、無（弱）監護等高風險患者服藥依從性差的問題，減少肇事肇禍事件的發生［27］。

但目前長效針劑整體處方率較低，2020年一項針對亞洲15個國家/地區精神分裂癥長效針劑應用模式的研究指出，中國長效針劑使用比例僅為0.66%，遠低于15個國家/地區平均水平（17.9%）［28］；另外2021年北京一項針對社區的抽樣調研數據顯示長效針劑處方率為2.4%［29］。與此同時社區醫生囿于臨床知識和經驗，在選擇使用長效針劑以及相關問題應對處理方面依舊存在問題。

1.4 社區應用長效針劑的十大關鍵臨床問題 為了解決這一困境，提高社區精神分裂癥患者管理的有效性，本共識專家組通過與精神分裂癥管理典型社區的社區醫生深入溝通，收集、匯總一線存在的醫學相關問題（共計10項問題），以期能夠針對性解答社區醫生的困惑。

問題一：哪些精神分裂癥患者適合使用長效針劑？

問題二：社區患者使用長效針劑前的評估指標及考量因素有哪些？

問題三：不同用藥史的患者換用/使用長效針劑的經驗是什么？

問題四：患者使用更長間隔針劑有哪些獲益以及適用人群及轉換方法是什么？

問題五：特殊人群使用長效針劑有哪些注意事項？

問題六：長效針劑使用過程中有哪些常見不良反應及處理方案是什么？

問題七：長效針劑使用過程中，出現癥狀波動時的處理方案是什么？

問題八：使用長效針劑過程中，聯合用藥的原則及注意事項是什么？

問題九：哪些情況下社區醫生需要得到精神專科醫生的支持？

問題十：在推薦患者使用長效針劑時，社區醫生的溝通要點是什么？

2 共識制定的方法

在中華醫學會精神醫學分會精神分裂癥協作組的組織下，聯合中華醫學會全科醫學分會，由13位精神科及全科醫學專家組成了制定《社區應用抗精神病藥長效針劑治療精神分裂癥專家共識》（以下簡稱共識）的專家組。專家組以“antipsychotic OR neu roleptic”“schizophrenia”“depot OR long acting OR microsphere OR decanoate OR palmitate OR enanthate”為關鍵詞，系統檢索PubMed、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網數據庫的相關中英文文獻，檢索時間為2010年1月至2022年6月，共檢索文獻1 108篇。在此過程中，專家組通過兩輪專家共識會進行內容擬定方向及共識意見的討論，第一輪專家共識會對收集的10項熱點問題進行分析，確定共識的主要方向及關鍵信息。根據對社區常見問題的共識意見方向，進一步篩選文獻，剔除重復、已撤稿、個案報道、動物實驗、無法獲取原文、與10項問題不相關的文獻，最終篩選33篇文獻［16-19，30-58］，并納入 13 項國內外權威指南共識［9，14，59-69］。結合相關文獻總結循證數據，第二輪專家共識會對相關問題呈現現有的研究數據及推薦建議。

共識采用牛津循證醫學中心（Oxford Centre for Evidence-Based Medicine，OCEBM）于2009年更新制定的臨床證據分級標準和推薦強度系統將循證等級劃分為5級（1～5級），推薦強度采用A～D表示（從強到弱），見表1。

表1 牛津循證醫學中心臨床證據分級標準和推薦強度系統Table 1 The level of evidence graded by the OCEBM

3 長效針劑應用于社區精神分裂癥患者治療和管理的循證專家共識意見

3.1 哪些精神分裂癥患者適合使用長效針劑？

【推薦意見】

推薦在精神分裂癥各個階段使用長效針劑，越早使用，患者獲益可能越多。（推薦強度：A）

長效針劑經過數十年的循證證據積累，已經被驗證在精神分裂癥病程的各個階段，均能給患者帶來持續有效的治療。因此，多個指南和共識推薦長效針劑適用于精神分裂癥的各個階段，存在依從性差、依從性不確定的患者及主動選擇的患者。另外，多項指南強調將長效針劑應用于精神分裂癥患者病程早期［9，14，59，61-63，65，68，70-71］，如《抗精神病藥長效針劑治療推薦》［65］和《精神分裂癥長效針劑專家共識》［63］推薦在疾病的各個階段考慮長效針劑的使用，中國《抗精神病藥長效針劑治療精神分裂癥的專家共識》［9］推薦第二代抗精神病藥長效針劑可作為首發、病程早期、急性期和維持期精神分裂癥患者的一線治療策略；第一代抗精神病藥長效針劑可考慮作為急性期患者的二線治療策略。

精神分裂癥一旦診斷后，越早使用長效針劑，患者獲益可能更多［30］。因此推薦在精神分裂癥各個階段使用長效針劑。

3.1.1 首發精神分裂癥 首發精神病干預項目（CRUPEP）發現首發精神分裂癥患者接受長效針劑（PP1M和PP3M）治療，癥狀改善更多（PP1M/PP3M與口服藥物治療，P＜0.001）［31］；另外一項隨機對照研究顯示，PP1M治療首發未服藥精神分裂癥患者可顯著改善陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評分［32］。

3.1.2 精神分裂癥病程早期 多項評估長效針劑用于病程早期患者（病程＜3年）的研究數據顯示，長效針劑可顯著改善患者臨床轉歸和功能轉歸，降低復發風險，減少醫療花費［33-35］。

3.1.3 精神分裂癥急性期 一項中國人群急性期使用PP1M的研究表明，經過13周治療，患者依從性從基線的34.7%提高到71.5%，72.6%的患者PANSS評分達到了臨床意義的改善（PANSS評分改善30%）［36］；另外一項研究對因復發而急性入院治療的精神分裂癥患者隨訪6周，發現PP1M單藥治療或PP1M+口服藥物治療在第8天均顯著降低患者的臨床總體印象-嚴重度量表（CGI-S）評分；第6周時均顯著改善簡明精神病量表（BPRS）與個體和社會功能量表（PSP）評分［37］。

3.1.4 精神分裂癥維持期 一項持續2年的研究表明，與口服抗精神病藥治療相比，PP1M長期使用可有效降低復發風險近30%［38］；另外有研究表明持續2年使用PP1M，患者的就業率顯著增加［39］。

真實世界研究薈萃分析發現，使用長效針劑的患者較口服藥治療患者高依從性比例更高〔服藥天數比例為 80%，OR=1.89，95%CI（1.52，2.35）〕［40］。

3.2 社區患者使用長效針劑前的評估指標及考量因素有哪些？

【推薦意見】

（1）使用前評估指標包括常規的生命體征、軀體疾病，同時還需要評估潛在的與治療藥物相關的不良反應。（推薦強度：A）

（2）使用前綜合考慮患者臨床特點、長效針劑不良反應譜及注射特點。（推薦強度：B）

3.2.1 使用長效針劑前的評估指標 APA及中國指南提出［14-15］：使用抗精神病藥前基線評估主要是監測患者生命體征及軀體疾病，包括患者身高、體質量、血液學、肝腎功能及女性妊娠試驗等；使用抗精神病藥前還需要評估潛在的與治療藥物相關的不良反應，同時還需要評估疾病相關家族史，如代謝障礙和心血管病風險；了解既往治療用藥過程和結果（藥物劑量及使用時間、療效、不良反應和依從性）；如果決定使用長效針劑開始治療，藥物選擇方面與口服藥物的選擇方面類似，考慮既往的治療反應、耐受性、藥理學和不良反應，同時兼顧患者也可能有與注射頻率、注射類型和位置相關的特定偏好；由于社區醫院人員配備及醫療設備的局限性，長效針劑使用前的評估內容視當地情況調整；在對患者進行治療方案選擇前的評估時，如發現存在肇事肇禍風險或者弱監護等問題，建議優先選擇長效針劑。

3.2.2 共識推薦選擇長效針劑時的考量因素 目前國內已上市的長效針劑的特征及用法用量見表2、3［9，72］。2020年中國專家共識提出：當需要將患者正在服用的口服抗精神病藥換成長效針劑時，需要考慮以下因素：如患者的臨床特征和目前的治療效果、目前服用的口服藥劑量及治療時間、口服藥和需要更換的目標長效針劑的藥效動力學和藥代動力學特點［9］。結合國內抗精神病治療實際情況，建議選擇國內患者人群循證數據充分、使用方便以及用藥間隔時間更長的長效針劑。選擇抗精神病藥長效針劑治療時需要考慮的具體因素，共識推薦見表4。

表2 國內常見第一代抗精神病藥長效針劑的特征及用法用量［9］Table 2 Characteristics，usage and dosage of common first-generation long-acting injectable antipsychotics in China

表3 國內常見第二代抗精神病藥長效針劑的特征及用法用量［9，72］Table 3 Characteristics，usage and dosage of common second-generation long-acting injectable antipsychotics in China

表4 選擇抗精神病藥長效針劑治療時需要考慮的因素Table 4 Considerations in the choice of long-acting injectable antipsychotics

3.3 不同用藥史的患者換用/使用長效針劑的經驗是什么？

【推薦意見】

既往使用相同分子口服藥物的患者，參照相應長效針劑說明書進行轉換，交叉換藥或視癥狀控制情況短暫合用口服藥物；如未曾使用過相同分子口服藥物治療，通常建議進行耐受性試驗。（推薦強度：C）

2020年APA指南指出如果計劃使用長效針劑治療，通常會進行相同分子口服抗精神病藥的耐受性試驗，不同口服藥轉換為相應長效針劑的劑量及是否需要合并口服藥物，通常在藥物的說明書進行描述［14］。2020年中國專家共識強調患者考慮將口服藥更換為長效針劑治療時，若該口服藥已有長效針劑的劑型，則可參考長效針劑說明書的用法用量進行替換，若該口服藥尚無長效針劑劑型，則需要重新選擇適用于患者臨床特征的長效針劑；處于急性期的患者，考慮初始治療階段不需要補充口服藥治療的長效針劑，如PP1M，以增強治療方便性及提高患者依從性；考慮選擇有充足急性期治療數據的長效針劑，如 PP1M［9］。

因為機體對于抗精神病藥物的耐受性和敏感性存在差異，因此長效針劑的初始治療，應根據患者的不同情況選擇合適的初始方法。

3.3.1 首發尚未用藥的患者 該類患者是病程早期患者中比較特殊的一類，醫生、患者和家屬對其預后有更高的期望，在首發患者中使用長效針劑獲益更大。但此類患者對治療更敏感，醫生在使用長效針劑的過程中需要考慮這一點，需注意劑量的選擇以及不良反應的及時處理［73］。

3.3.2 已經在服用抗精神病藥的患者換用長效針劑或既往用藥停藥后復發患者 該類患者如果未曾使用過長效針劑相同分子的口服劑型治療，需要首先進行耐受性測試。建議使用口服藥的最低治療劑量，耐受性測試時間可考慮為口服藥的5個t1/2。

國內已上市的長效針劑不同藥物分子耐受性測試見表5［72，74-76］。不同長效針劑與各種抗精神病口服藥物的等效劑量資料見表 6［42-44，51，73］。

表5 國內已上市的長效針劑不同藥物分子耐受性測試［72，74］Table 5 Molecular tolerance test of different drugs for available longacting injectable antipsychotics in China

表6 不同長效針劑與各種抗精神病口服藥物的等效劑量資料［42-44，51，73］Table 6 Equivalent dose data of different long-acting injectable antipsychotics and various oral antipsychotics

3.3.3 以目前在社區常用的棕櫚酸帕利哌酮為例［73］

3.3.3.1 從既往口服帕利哌酮緩釋片或利培酮換藥至棕櫚酸帕利哌酮 換藥方式：此種情況可以考慮立即停用口服藥，并于次日注射棕櫚酸帕利哌酮；也可以較快速度進行交叉停藥。但如果患者處于急性期，尤其是接受較高藥物劑量治療的患者，應盡量避免立即或過快停藥，以免引起癥狀波動。

換藥劑量：既往口服利培酮或帕利哌酮緩釋片換用棕櫚酸帕利哌酮，建議常規接受負荷劑量的給藥方案（第1天：150 mg；第8天：100 mg），三角肌注射。

3.3.3.2 從其他口服抗精神病藥換用棕櫚酸帕利哌酮 既往未使用過帕利哌酮成分口服藥治療者，建議給予帕利哌酮緩釋片6 mg/d口服，進行4～6 d耐受性測試。

換藥方式：大多數口服抗精神病藥的t1/2不足3 d，所以棕櫚酸帕利哌酮應該按照推薦的負荷給藥方案使用（第1天：150 mg；第8天：100 mg）。原有口服藥逐漸減量，口服阿立哌唑、齊拉西酮、氨磺必利或傳統藥物者建議在1～2周完成減量和停藥；口服具有較強鎮靜作用和/或抗膽堿能作用的藥物，如氯氮平、奧氮平或喹硫平的患者，建議延長交叉換藥時間，一般為2～4周，氯氮平則可能需更長的時間，有時甚至為長期小劑量合用。

換藥劑量：除利培酮和帕利哌酮之外的口服抗精神病藥缺少與棕櫚酸帕利哌酮之間等效劑量的資料。一般可基于不同藥物低、中、高劑量的等效劑量換算并酌情調整。建議在專業醫療機構或專科醫生指導下進行。

3.3.3.3 從RLAI或其他抗精神病藥長效針劑換用棕櫚酸帕利哌酮 換藥方式：對于既往接受RLAI或其他傳統長效針劑治療的患者，可以直接在下次注射時點換用對應劑量的棕櫚酸帕利哌酮，而不需要采用負荷給藥方案。如果換藥過程中出現癥狀波動，可以短暫聯合帕利哌酮緩釋片、利培酮片等口服藥物。

換藥劑量：棕櫚酸帕利哌酮的月劑量是RLAI針劑劑量的2倍。RLAI每2周25 mg的注射劑量與每個月棕櫚酸帕利哌酮的等效劑量為50～75 mg eq，RLAI每2周37.5 mg的注射劑量與每個月棕櫚酸帕利哌酮的等效劑量為75～100 mg eq，RLAI每2周50 mg的注射劑量與每個月棕櫚酸帕利哌酮的等效劑量為100～150 mg eq。

患者換藥時或換藥完成初期，需注意觀察患者的癥狀波動和不良反應情況，通過適當延長兩種藥物的交叉時間，有利于順利完成藥物轉換。如出現嚴重不良反應，則應及時進行專業評估及治療。

3.4 患者使用更長間隔針劑有哪些獲益，以及適用人群及轉換方法是什么？

【推薦意見】

病情穩定患者轉換更長間隔針劑治療，有助于提高依從性、改善轉歸、降低復發率并降低照料負擔；在使用更長間隔的針劑（如≥1個月劑型）時，應定期監測患者病情變化。（推薦強度：A）

《精神分裂癥長效針劑專家共識》［63］提到：如果患者病情穩定，長效針劑可以改用較長的劑型（如≥1個月劑型）。多項循證數據支持病情穩定患者換用更長周期針劑。

RLAI轉為PP1M：一項多中心、前瞻性開放標簽，持續6個月的干預性研究表明，既往使用RLAI治療仍然有癥狀的非急性期患者轉換到PP1M后，1/3的患者PANSS評分改善了50%［45］。另外一項回顧性、縱向隊列研究對比RLAI與PP1M治療患者的醫療模式、醫療資源及醫療花費的差異，發現與RLAI相比，PP1M治療的患者住院率、急診就醫次數以及住院時間更低［77］。

PP1M轉為PP3M：3項隨機對照試驗的事后分析比較帕利哌酮口服、PP1M和PP3M的療效，與PP1M相比，PP3M更晚出現停藥和更低的復發風險［18］。有研究顯示，從PP1M轉換到PP3M后仍然能保持穩定的血藥濃度，較長治療間隔的抗精神病藥長效針劑能夠進一步提高患者的依從性，減少復發和再住院，改善社會功能，提高生活質量并減輕家屬的照料負擔［46-49］。因此，對于部分患者適時轉換為治療間隔更長的針劑治療，可能會給他們帶來更大的獲益。

PP3M轉為每6個月注射1次棕櫚酸帕利哌酮（PP6M）：2022年一項隨訪12個月，對比PP6M和PP3M治療精神分裂癥復發風險的非劣效性研究結果顯示，PP6M組與PP3M組雙盲期復發事件相當，符合非劣效性標準［50］。

長效針劑適用人群及轉換時機的專家推薦/經驗：長效針劑對于改善患者治療結局、提高依從性、降低復發率有顯著的臨床價值，而更長間隔劑型的開發，為患者及照料者帶來了新的希望；對于所有計劃或已經開啟使用長效針劑的患者，應“以終為始”制定長效針劑治療方案，在使用較短治療間隔的長效針劑治療達到穩定后，可以考慮轉為治療間隔更長的長效針劑（如≥1個月劑型）；對于現有長效針劑治療療效確切、癥狀穩定且患者/監護人或醫生認為有相應必要性，可以在醫患溝通基礎上選擇更長間隔長效針劑；考慮到精神分裂癥的治療及病情變化受多種因素影響，因此應叮囑患者定期到醫療機構復診，監測不良反應，適時進行必要的藥物治療方案或劑量的調整。

目前國內已獲批治療間隔＞1個月的抗精神病藥只有PP3M，以PP1M轉為PP3M為例，具體轉換方法［78-79］：PP3M僅可在患者已接受PP1M至少4個月充分治療，臨床判斷患者病情穩定后使用；為確保維持劑量一致，建議在開始本品給藥前的最后2次PP1M給藥強度保持一致：PP1M 75 mg eq對等于PP3M 263 mg eq，PP1M 100 mg eq對等于PP3M 350 mg eq，PP1M 150 mg eq對等于PP3M 525 mg eq；給藥時間可能為計劃中下一次PP1M每個月給藥時間點的7 d前或7 d后（圖1）。

圖1 帕利哌酮長效針劑PP1M轉為PP3M示例圖Figure 1 Example for changing from PP1M to PP3M of paliperidone long-acting injection

3.5 特殊人群使用長效針劑有哪些注意事項？

【推薦意見】

（1）≥65歲老年患者或肝腎功能損害的患者用藥，應結合肝腎功能情況，參考相應產品說明書調整藥物劑量。（推薦強度：C）

（2）目前所有長效針劑均無兒童或青少年、孕婦及哺乳期適應證。（推薦強度：D）

（3）建議精神分裂癥患者在疾病穩定期或維持期接種新冠疫苗。（推薦強度：C）

3.5.1 老年患者 對于老年患者，尤其是共病軀體疾病、聯用多種藥物者，從藥代動力學角度出發，起始劑量應為成年人常規起始劑量的四分之一至二分之一［14］。

在老年（≥65歲）和年輕成年人（18～64歲）受試者中幾類常見的第二代抗精神病藥長效針劑的藥代動力學參數并未發現存在差異，因此僅考慮年齡這一影響因素時，不需要調整長效針劑的治療劑量。但是由于肝、腎功能損害在老年患者人群中較為常見，建議根據老年患者的肝腎功能，參考各藥品說明書考慮調整長效針劑的治療劑量［9］。

《精神分裂癥長效針劑專家共識》［63］推薦老年精神分裂癥患者應用長效針劑，鑒于高質量隨機對照研究循證數據的缺乏，老年患者選用長效針劑應謹慎評估風險-獲益，根據具體長效針劑說明書，基于肝腎功能情況選擇小劑量起始用藥［63］。

3.5.2 青少年（＜18歲）患者 目前所有抗精神病藥長效針劑無治療兒童或青少年精神分裂癥適應證［9］。相對年輕的首發精神病患者可能更容易出現體質量增加及代謝綜合征等不良反應，這有可能會影響抗精神病藥的初始選擇。針對該群體，使用較低的起始劑量或有助于改善患者繼續治療的意愿，從而提高依從性［14］。《精神分裂癥長效針劑專家共識》提到：長效針劑抗精神病藥可考慮用于青少年精神分裂癥患者（青少年患者年齡：11～18歲）［54-56，63］。

臨床中如有必要，需要與患者/家屬通過充分溝通取得知情同意后，方可酌情選用長效抗精神病藥物。

3.5.3 孕婦及哺乳期患者 目前所有抗精神病藥無治療圍生期女性患者的適應證［9］。如果患者妊娠期繼續需要抗精神病藥物治療，應給予最低有效劑量和分次服藥，避免使用長效針劑治療［15］。產后精神癥狀復發風險高，原來的藥物治療需要繼續，停藥者需要重新開始藥物治療［15］。

3.5.4 肝腎功能損害患者 目前缺乏肝腎功能損害的患者使用長效針劑的證據，因此建議按照不同藥物的說明書使用。

3.5.5 精神分裂癥患者接種新冠疫苗時的建議［80］建議所有處于疾病穩定期及維持期的精神障礙患者接種新冠疫苗，在疫苗接種期間不應自行停藥或換藥；對于處在精神和/或軀體疾病急性期的患者，建議在病情穩定后再接種新冠疫苗。

長效針劑抗精神病藥與其他口服抗精神病藥一樣，不影響新冠肺炎疫苗的接種，具體要求以國家新冠肺炎疫苗使用要求為準。

3.6 長效針劑使用過程中的常見不良反應及處理方案是什么？

【推薦意見】

長效針劑不良反應譜與其口服藥物類似，不同不良反應建議預防為主，出現后可根據具體情況選擇藥物減量、換藥或對癥處理等。（推薦強度：B）

在整個抗精神病藥物治療過程中監測不良反應的存在也很重要。一些不良反應（如鎮靜、惡心）在治療開始時很明顯，但在持續治療后會消散。其他不良反應（如低血壓、靜坐不能）可在治療最初出現，并隨著藥物劑量的增加而加重。還有一些不良反應只有在較長時間的治療后才會出現（如遲發性運動障礙），或者在患者的急性癥狀得到更好地控制后才會更加明顯（如性功能障礙）［14］。

長效針劑的不良反應譜通常與其口服藥的不良反應譜相似，包括錐體外系不良反應（錐體外系癥狀，如急性肌張力障礙、類帕金森綜合征、靜坐不能、遲發性運動障礙等）、代謝綜合征、高泌乳素血癥等［9］。另外使用長效抗精神病藥可能會在注射部位出現與注射有關的不良反應，包括疼痛、腫脹、發紅或硬化等［14］。

3.6.1 常見錐體外系癥狀的處理方案［9，14］常見錐體外系癥狀的處理方案見表7。

表7 常見錐體外系癥狀的處理方案Table 7 Schemes for the management of common extraspinal symptoms in schizophrenics treated with long-acting injectable antipsychotics

3.6.2 代謝綜合征［71］第二版中國精神分裂癥防治指南提出，所有患者在用藥前要評估發生代謝綜合征的風險，合理選用抗精神病藥物，如患者偏胖或已有代謝方面的問題，應盡量不選用對代謝影響大的藥物，建議定期監測體質量、血糖和血脂，建議患者調整飲食結構及生活方式，增加鍛煉，必要時換藥［15］。代謝綜合征的處理方案見表8。

表8 代謝綜合征的處理方案Table 8 Schemes for the management of metabolic syndrome in schizophrenics treated with long-acting injectable antipsychotics

3.6.3 高泌乳素血癥［9］對于高泌乳素血癥的治療，研究人員提倡在抗精神病藥治療前即測量患者的泌乳素水平，以獲得其基線數值，方便后續對比監測。若患者在后續治療中，泌乳素水平高于正常上限，則需進行鑒別排查。若排除了其他可能導致泌乳素水平增高的影響因素，確定是抗精神病藥所致高泌乳素血癥，則根據患者當前是否有泌乳素水平增高的相關臨床癥狀分別處理。若患者僅存在泌乳素水平增高而無相關臨床癥狀，則暫時不需處理而需要進行密切監測；若患者存在相關臨床癥狀，則建議參考流程建議進行處理。抗精神病藥導致的高泌乳素血癥男性患者處理流程建議［9］見圖2。抗精神病藥導致的高泌乳素血癥女性患者的處理流程建議［9］見圖3。

圖2 抗精神病藥導致的高泌乳素血癥男性患者處理流程建議Figure 2 Recommended flowchart for management of antipsychotic hyperprolactinemia in men

圖3 抗精神病藥導致的高泌乳素血癥女性患者的處理流程建議Figure 3 Recommended flowchart for management of antipsychotic hyperprolactinemia in women

3.6.4 注射相關不良反應 注射產生紅腫和硬結的原因：注射部位的選擇不當；肥胖患者皮下脂肪厚，組織疏松收縮性差；注射深度不夠，未達肌肉，在皮下或肌膜中，造成吸收不良。

正確的注射方法（以PP1M和PP3M為例）：（1）注射前鎮搖：PP1M至少震搖10 s，PP3M震搖幅度更大、時間更長，至少需要震搖15 s；（2）針頭的選擇：根據注射部位/體重選擇針頭，PP1M與PP3M針頭不可混用；（3）肌肉深部注射：注射時，應緩慢地注入肌肉深部，禁止注射入血管中或皮下；（4）需一次注射完：PP1M和PP3M需一次性注射完畢，不可分次或合并。

出現局部疼痛、紅腫等不良反應時的處理建議：（1）特定電磁波治療儀局部照射，2次/d，30 min/次；鮮姜洗凈，去姜皮切成厚度為1 cm的小片在注射部位輕輕外搽或環形按揉，2～3 min/次，2～3次/d。注意外搽時勿施力，以免擦傷皮膚。局部有明顯感染癥狀暫不使用。不選老姜，以免刺激皮膚辣痛。（2）熱醋濕敷患部，30 min/次。（3）鮮馬鈴薯薄片貼敷，取新鮮馬鈴薯切成薄片敷于硬結表面。（4）2～3 h后熱敷能使肌肉松弛，且能使局部血管擴張。

有研究發現，長效針劑的不良反應隨著藥物應用時間的延長，有逐漸減輕的趨勢，所以當患者在應用長效針劑的初期出現可耐受的不良反應時，可以通過適當的治療減輕癥狀，待治療時間延長，患者不良反應可能逐漸減輕，相應的治療藥物可減量或停藥［81］。

社區工作隨訪過程中，如果發現無法處理或不能明確的癥狀或不良反應時，應安排患者及時轉診精神專科醫院。

3.7 長效針劑使用過程中，出現癥狀波動時的處理方案是什么？

【推薦意見】

長效針劑使用過程中出現癥狀波動，應首先探尋癥狀波動的可能原因，進而根據原因采取相應應對措施。（推薦強度：C）

任何抗精神病藥治療過程中均可能出現癥狀波動的情況，引起癥狀波動的原因較多，諸如診斷不正確、社會心理應激及前一種藥物的撤藥反應等。

2020年中國長效針劑專家共識對原因做了以下梳理，若患者在使用長效針劑治療過程中出現癥狀波動，建議應首先探尋導致患者出現癥狀波動的因素，并根據不同的因素做出相應處理［9］，見表9。

表9 長效針劑使用過程中導致癥狀波動的潛在影響因素及應對措施Table 9 Potential influencing factors and countermeasures of symptom fluctuation in the use of long-acting injectable antipsychotics for communitybased management of schizophrenia

3.8 使用長效針劑過程中，聯合用藥的原則及注意事項是什么？

【推薦意見】

（1）精神分裂癥治療推薦單一用藥原則，僅在特定及有限臨床案例中采取聯合用藥治療。（推薦強度：A）

（2）對于存在合并用藥的精神分裂癥患者，使用長效針劑時應綜合考慮精神癥狀控制情況、合并癥以及治療療效和安全耐受性。（推薦強度：B）

精神分裂癥領域指南普遍推薦僅在特定及有限臨床案例中應用聯合用藥治療。然而實際臨床中，聯合用藥相對常見。2022年日本一項回顧性研究發現1/3的精神分裂癥患者聯合使用二代長效針劑和口服抗精神病藥物治療，佐證了在真實世界中聯合用藥的普遍性［57］；同時研究人員強調臨床醫生給予長效針劑聯用口服藥物治療患者時，需加強監測患者口服藥物的依從性［57］。

根據研究報道，臨床醫生選擇聯合用藥的主要目的是控制陽性癥狀，除此之外還可能用于減輕陰性癥狀、改善認知功能、減少再住院、治療特定合并癥狀如抑郁焦慮、降低抗精神病藥物總體劑量、拮抗不良反應等。但同時也存在增加不良反應或醫療花費等風險［58］。

長效針劑的使用并不意味著完全不使用口服藥物，少部分患者可能在足劑量長效針劑治療的同時需要合并對癥的小劑量口服抗精神病藥物，這有助于改善患者癥狀及體驗。

2020年APA指南推薦：當患者存在陰性癥狀或抑郁癥狀時，可在抗精神病藥的基礎上聯用抗抑郁藥增效治療；針對存在緊張癥的患者，可使用苯二氮類藥物治療，如勞拉西泮；在聯合用藥過程中，如需進行劑量調整（出現治療獲益或副作用），建議一次僅調整其中一種藥物的劑量；另外，如果患者在使用固定劑量藥物治療時出現癥狀惡化，有必要重新規劃現有治療方案，并非在現有用藥方案上簡單地聯用藥物［14］。

日本2021年指南推薦：抗精神病藥物聯合治療可能比單一治療更有效，但其影響尚不清楚，并可能增加不良反應（C）；復發時需先明確復發的原因，而不是首先選擇進行抗精神病藥物聯合治療（2C）［61］。

2020年中國長效針劑專家共識推薦：73.3%的專家贊同長效針劑使用期間應該遵循單一用藥原則；若患者因癥狀波動等原因確實需要聯用口服抗精神病藥，建議在開始聯用前對患者進行全面地評估，以明確需要干預的主要癥狀，從而合理選擇聯用藥物。需要考慮的因素包括聯用藥物對靶癥狀的療效及安全性，患者是否耐受，以及聯用藥物和目前正在使用的長效針劑是否存在藥物相互作用等，并應進行密切評估。若長效針劑已使用最高劑量仍需聯合治療，可以在聯用前/期間進行血藥濃度監測［9］。

如患者有其他急慢性疾病如高血壓、糖尿病，或合并抑郁、躁動、睡眠障礙等疾病需口服其他藥物治療，應充分考慮藥物間的相互作用，避免由于藥物間的相互作用對于療效及安全性產生重大影響，導致治療失敗或嚴重不良反應的發生［52］。

一般這類重要的治療方案調整，應在專科醫生指導下進行，社區醫生應及時安排患者轉診精神衛生中心，在此過程中注意觀察患者在方案調整后的病情變化并與專科醫生和家屬及時溝通。

3.9 哪些情況下社區醫生需要得到精神專科醫生的支持？

【推薦意見】

建議精神分裂癥急性發作、出現激越/攻擊行為或其他無法處理的不良反應等情況時，及時聯系專科醫院進行轉診。（推薦強度：C）

社區相較于專科醫院，存在經驗欠缺、人手不足、設備偏少等客觀條件的局限，因此，與專科醫院保持通暢的溝通，并建立順暢的上送通道和機制，對于基層精神分裂癥管理非常重要。

對于社區精神分裂癥患者，根據臨床經驗，以下幾種情況應該及時轉診［82］：（1）精神分裂癥急性期；（2）興奮、沖動、有傷人和自傷行為，影響到自身以及周圍社區群眾的人身、財產安全；（3）有自殺觀念和行為；（4）在社區維持治療過程中病情復發、癥狀加重或拒絕治療；（5）出現藥物不良反應難以在家庭維持治療；（6）患者及家屬不愿意在社區治療。

及時的轉診管理可以極大地降低患者在社區的管理難度、提升診療效率、盡快改善患者癥狀、減輕家屬及社會管理負擔。

3.10 在推薦患者使用長效針劑時，社區醫生的溝通要點是什么？

【推薦意見】

醫患溝通過程中合理介紹長效針劑使用獲益和藥物耐受性相關信息，有助于樹立患者使用長效針劑治療的信心。（推薦強度：C）

KANE等［53］在美國多個社區精神衛生診所開展了1項考察長效針劑治療精神分裂癥病程早期患者的研究，該研究在入組階段篩查了576例患者，僅14.4%的患者明確拒絕接受長效針劑這一治療方式，而大部分病程早期患者愿意接受長效針劑治療。該項研究提示，有效的溝通有助于提高患者對長效針劑的接受度。

對于社區醫生和管理者來說，建立有效溝通的關鍵是和患者及家屬建立穩定的合作關系，當專科醫生與家屬及患者建立“醫患聯盟”時，社區醫生作為社區精神分裂癥患者的一線醫療管理人員，也應該參與其中，對于患者的病情變化、治療方案的制定、修改，患者家庭監護狀態等因素做到同步了解，并和家屬保持暢通的聯系途徑和相互信任的合作關系，成為患者和家屬在緊急狀態下可以求助的對象。

在與患者和家屬做針劑相關的溝通時，社區醫生應重點傳遞以下4個方面的信息：（1）樹立患者/家屬對長效針劑的信心：長效針劑通常是抗精神病藥物的酯化物，是精神疾病治療的一項重大突破，能夠長時間緩慢釋放活性藥物保持穩定血藥濃度，進而保證了治療的依從性［11］。第一代抗精神病藥物長效針劑問世60余年，二代抗精神病藥長效劑型引入臨床也已20年［11］，較多患者從長效針劑的治療中獲益；（2）給患者帶來的獲益：大量數據顯示長效針劑治療可以顯著改善癥狀，降低患者住院風險，延緩復發，而且即使在停藥后，仍能在較長時間內降低復發風險［16-18，31，33］；（3）給家庭帶來的獲益：早期使用長效針劑有助于降低再住院率和醫療花費，并提高就業率［39］。國家層面從政策角度支持長效針劑應用于社區治療，與此同時長效劑型陸續納入國家醫保目錄，經歷醫保談判降價和醫保報銷，患者藥費負擔大幅降低；（4）分享身邊的成功案例，給予患者接受長效針劑治療成功的信心。

4 小結與展望

隨著抗精神病藥長效針劑在社區應用的日益廣泛，社區精神分裂癥管理中遇到與長效針劑應用的相關問題也將越來越頻繁，與普通口服抗精神病藥相比，長效針劑有改善患者依從性、減輕管理負擔等獨特的優勢，也和社區管理需求相吻合。但同時，長效針劑在應用和管理方面，又對社區醫生和管理人員的專業技能要求較高，并且隨著制劑技術的進步，將有更多的長效針劑及更長治療間隔的針劑（如PP6M）進入到社區，給醫生和患者帶來更多的選擇。

本專家共識秉持幫助社區醫生更好地使用長效針劑，使更多精神分裂癥患者從中獲益的初心。但臨床實際問題比較復雜，希望廣大精神領域專家以及服務一線的社區醫生積極反饋建議、意見，補充修訂，并期待未來能夠進一步收集新的臨床實踐問題，充實更新此共識。

共識專家組（按姓氏漢語拼音排序）：

蔡軍（上海市精神衛生中心）、陳晉東（中南大學湘雅二院）、遲春花（北京大學第一醫院）、杜向東（蘇州市廣濟醫院）、賈福軍（廣東省人民醫院）、李濤（杭州市第七人民醫院）、李毅（武漢市精神衛生中心）、馬弘（北京大學第六醫院）、馬寧（北京大學第六醫院）、司天梅（北京大學第六醫院）、許秀峰（昆明醫科大學第一附屬醫院）、周波（四川省人民醫院）、周亮（廣州醫科大學附屬腦科醫院）

本文無利益沖突。