辣椒素減肥調血脂活性及其機制的研究進展△

張瑜，王宏潔，趙海譽，張方博，邊寶林，楊健，司南

中國中醫科學院 中藥研究所，北京 100700

中藥辣椒是茄科植物辣椒Capsicum frutescensL.或其栽培變種的干燥成熟果實，味辛，性熱，是1種常用的佐味劑。辣椒的主要成分為1 種極度辛辣的香草酰胺類生物堿，即辣椒素類物質，其也是辣椒中辣味的來源。這類物質包括辣椒素、二氫辣椒素、降二氫辣椒素等。其中，辣椒素和二氫辣椒素占辣椒總堿的90%以上。根據文獻報道，辣椒素類物質具有多種生物活性，如鎮痛、抗炎、抗氧化及清除自由基、抗癌、促進食欲、改善消化、抗菌殺蟲及對神經遞質的選擇性等[1-4]。近年來研究表明，辣椒素具有很好的調血脂、減肥及降低膽固醇等作用[5-7]，其機制也逐漸細化到分子層面。本文就近年來辣椒素在調血脂方面的研究進行綜述。

1 調血脂功效

1.1 辣椒素單獨用藥的調血脂作用

辣椒素單獨用藥的調血脂作用已被多種動物模型驗證。相關研究發現，辣椒素可顯著性降低實驗性高脂血癥豚鼠肝臟總膽固醇（TC）和三酰甘油（TG）的含量，對肝臟有保護作用[8-9]。另外，鄭龍輝[10]發現，辣椒素還能通過降低高脂血癥大鼠肝臟內TC代謝基因、升高回腸膽汁酸代謝基因，從而有效降低喂食高脂飼料和高膽固醇飼料大鼠的血脂和肝脂，并調節體內TC 代謝循環。聶乾忠等[11]研究表明，長期低劑量攝取辣椒素類物質可導致血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量的顯著降低，最終降低血清中TC的水平。提示長期低劑量攝取辣椒素類物質可能有助于預防心血管疾病。還有研究在探討辣椒素對牛肉脂肪（BF）誘導的小鼠脂質代謝紊亂、氧化應激和細菌失調的預防機制中發現，小鼠食用含0.001%辣椒素的BF 能有效抑制其引起的小鼠肥胖和血脂異常，且小鼠腸道菌群沒有明顯變化[12]，提示攝入辣椒素可能是預防BF 誘導的高脂血癥的有效方法。

除了對動物高脂模型有效外，辣辣素對超重和肥胖人群也有一定的調血脂作用。研究表明，辣椒素干預4 周后，可明顯減少超重和肥胖人群的體質量指數（BMI）、肥胖程度及內臟脂肪區域，同時能增加右下肢肌肉量，顯著改善超重和肥胖人群的空腹TG 和TC 水平[13]。另有研究報道，食用紅辣椒會降低日本女性的食欲及蛋白質和脂肪攝入量，同時也會降低白種人男性的能量攝入量，這種影響可能與白種人男性交感神經系統活動的增加有關[14]。并且在短期內無論是口服還是胃腸道接觸辣椒素都會增加飽腹感，減少能量和脂肪的攝入[15]。另有一項調查表明，辣椒素治療在體質量維持期間導致持續的脂肪氧化，但對治療3 個月后體適度減少體質量反彈沒有限制作用[16]。

1.2 辣椒素聯合用藥的調血脂作用

除了單獨用藥，辣椒素與其他藥物聯合使用也可對調血脂起到協同作用。有文獻報道，不同配比的花椒麻素和辣椒素可增加大鼠的采食量，提示2種物質同時作用刺激大鼠的食欲從而使進食量增加，同時發現體質量增加量與采食量呈負相關，對減肥有一定效果[17]。此外，花椒麻素和辣椒素混合組還可降低大鼠肝臟中脂肪、TC、TG 的含量，并增加糞便中TC、TG 及小腸內容物和糞便中總膽汁酸的含量，且聯合用藥要比單獨辣椒素給藥組的效果好[18-19]。另有研究表明，辣椒素和綠茶聯用6 周，可以降低正常人體內的能量攝入，同時抑制饑餓、增加飽腹感，達到減少體質量的效果[20]。而健康人體受試者服用含有0.4 mg辣椒素、625 mg綠茶的提取物（125 mg 兒茶素和50 mg 咖啡因）和800 mg 雞精的健康補充劑2 周后，發現男、女受試者的平均體脂率均顯著低于初始值，并減少脂肪大約460 g[21]。進一步說明辣椒素和綠茶等聯用可以減少體內脂肪。這些研究也提示，辣椒素可用于高脂血癥患者的治療中，發揮其調血脂作用。

2 辣椒素調血脂的主要機制

2.1 調節脂肪組織

2.1.1促進脂肪細胞褐變 人體有2 種脂肪組織，分別為白色脂肪組織（WAT）與棕色脂肪組織（BAT）。其中，WAT 以TG 的形式儲存能量，而BAT 通過其解偶聯連蛋白-1（UCP-1）將燃料和底物的磷酸化脫偶聯，阻止三磷腺苷（ATP）生成，從而消耗能量[22]。因此，白色脂肪細胞棕色化后，能顯著促進機體能量的消耗，改善機體糖脂代謝[23-24]。相關研究表明，人體攝入辣椒素后可通過激活BAT 來增加產熱及能量消耗[25]。另一方面，給高脂飲食的小鼠口服辣椒素可誘導皮下WAT 褐變基因（BAT 相關基因）表達，增加BAT 生熱和線粒體生物發生基因的表達[26]。例如，熱休克蛋白27（Hsp27）和前列腺跨膜上皮3抗原抗體（Steap3）蛋白的顯著下調及嗅覺受體（Olr1434）的上調首次被報道與肥胖有關，提示辣椒素可能是一種有效的減肥成分[27]。研究發現，WAT 褐變與激活辣椒素受體1（TRPV1）通道有密切關系[28]，TRPV1是辣椒素在體內的特異性受體，又稱瞬時受體電位香草醛亞家族1[29]，給野生型和TRPV1 敲除小鼠模型飼喂辣椒素發現，辣椒素可通過促進TRPV1 通道依賴的細胞內Ca2+的升高和Ca2+/Ca2+依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）和腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）的磷酸化，誘導WAT 的褐變。另一方面，辣椒素增加了過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）、共激活因子-1α（PGC-1α）的表達，同時還可刺激sirtuin-1 依賴的PPARγ和轉錄因子小鼠正調控結構域蛋白-16（PRDM-16）去乙酰化，促進PPARγ-PRDM-16 相互作用，從而誘導WAT褐變。研究表明，激活TRPV1通道是一種對抗肥胖的策略。

2.1.2抑制脂肪細胞分化，促進其凋亡 肥胖發生的基本細胞生物學基礎是脂肪細胞數量的增多和體積的變大。脂肪細胞的過度分化和增殖則是導致脂肪體積增大和脂肪細胞數量增多的主要原因，最終導致脂肪組織的增多和肥胖的發生。另一方面，脂質的分解會釋放游離脂肪酸（FFA），而較高水平的FFA 會引發血脂紊亂、胰島素抵抗及2 型糖尿病。在肥胖者中，脂肪細胞中脂質的增加會使得脂質的分解速率也增大，從而產生更多的FFA。因此，通過抑制前脂肪細胞分化增殖及脂肪細胞中脂質的形成有助于減輕肥胖及相關疾病的發生。研究表明，辣椒素對抑制脂肪細胞分化有顯著作用，其機制是通過激活TRPV1，提高間隙連接蛋白（CX43）的表達，進而導致Ca2+在脂肪細胞之間的轉運，形成Ca2+流，最終抑制了脂肪細胞分化，這一結果在TRPV1敲除小鼠和野生型小鼠及前脂細胞3T3-L1 模型中得到了證實[30]。另有研究發現，辣椒素在引起Ca2+升高的同時，還引起了多種肥胖相關因子的表達改變，從而抑制脂肪細胞分化和脂肪酸的合成，促進能量消耗，最終導致肥胖減輕和脂質聚積減少，如引起固醇調節元件結合蛋白1（SREBP-1）、UCP2、UCP3 和脂肪酸合成酶（FAS）等肥胖因子表達的改變[31]。Ahn等[32]發現，在使用辣椒素后，脂肪細胞可明顯變小，其原因可能是通過下調SREBP-1c 和PPARγ來阻止脂肪形成，并通過增加激素敏感性TG脂肪酶（HSL）的活動來刺激脂肪的分解。此外，辣椒素還可通過促進脂肪細胞的凋亡來降低其增殖和分化。Hsu等[33]發現，辣椒素能顯著降低前脂肪細胞3T3-L1 中TG，阻止細胞的分化，并通過激活促凋亡基因（CPP3、Bax、Bak）同時下調聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和B 淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）的表達誘導脂肪細胞凋亡。Rho 等[34]發現，辣椒素通過增強酪蛋白激酶Ⅱ（CKⅡ，與細胞凋亡和增殖有關）活性，誘導脂肪細胞的凋亡。

2.1.3降低脂肪組織炎癥 炎癥和肥胖的發生和發展有著密切的聯系[35-37]。脂肪組織的慢性低級別炎癥被認為是脂肪組織損傷的起始因子，有利于脂肪的形成[38]。脂肪細胞因子中的單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可引起脂肪組織的炎癥反應，從而引起胰島素耐受。具有抗炎活性的化合物有助于減少肥胖[39]，而在代謝研究中，辣椒素被認為是一種有效的抗炎分子[40-42]。研究表明，高脂肪飲食喂養10 周的小鼠，經辣椒素治療后（0.015%的辣椒素），脂肪組織和肝臟中的TNF-α、MCP-1、IL-6 和蛋白水平顯著降低，脂肪組織中的巨噬細胞浸潤、TG 和TRPV1 表達也顯著降低[40]。同樣的結果也在另一項研究中得到證實，小鼠飼喂高脂肪飲食2 周后，再飼喂辣椒素，可顯著降低血漿和/或肝臟中的空腹血糖/胰島素和TG 水平及炎性脂肪細胞因子基因（如MCP-1 和IL-6）的表達和巨噬細胞浸潤。與此同時，脂聯素基因/蛋白及其受體AdipoR2 在脂肪組織和/或血漿中的表達增加，并伴有脂肪酸氧化的標志物——肝腺苷酸激活蛋白激酶的激活[41]。外用辣椒素還可通過促進PPARα、PPARγ、內臟脂肪素和脂肪蛋白酶的表達，抑制TNF-α 和IL-6 的表達來實現降低高脂飲食小鼠內臟脂肪及脂肪組織的炎癥反應[43]。

2.2 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性地分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩定。胰島素抵抗會引起血脂升高。因此，減少胰島素耐受也是減肥藥物研制的一個重要方向。脂肪組織和肝臟是影響胰島素抵抗的重要外周組織，高脂肪飲食喂養10 周的小鼠，辣椒素治療（食物中添加0.015%辣椒素，持續10周）可通過增強脂肪組織和/或肝臟中的脂肪酸氧化來減少肥胖誘導的葡萄糖不耐受，且脂肪組織中可以減輕炎癥反應、改善胰島素抗性的脂聯素基因和蛋白的表達及肝臟中的PPARα/PGC-1α的表達均有顯著性升高[44]。該研究表明，辣椒素在脂肪組織和肝臟中的作用與其對PPAR 和TRPV1 表達/激活的雙重作用有關。另有研究表明，辣椒素通過活化TRPV1 刺激細胞和組織中胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌，GLP-1 是一種腸促胰島素激素[45]，可誘導胰島素分泌β-細胞團的擴張，這種變化增加了葡萄糖刺激的胰島素分泌，起到提高血糖耐受性和降低血糖濃度的作用，從而維持血糖的穩定[46-48]。同樣，在膳食辣椒素對胰島素抵抗小鼠模型脂肪組織胰島素抵抗的影響實驗中發現，辣椒素預防胰島素抵抗可能與高脂環境因素作用致使TRPV1 和葡萄糖轉運子4（GLUT4）的活性受限有關[49]。可見，辣椒素改善胰島素抵抗與TRPV1 的激活有密切關系。此外，辣椒素還能通過調節血漿中降鈣素基因相關肽（CGRP）的水平來增強胰島素活性，降低胰島素耐受，顯著降低血糖水平，從而增加血糖去路，達到緩解肥胖及相關疾病發展的目的[50-51]。雖然已經有研究證實了在沒有胰島素抵抗或高胰島素血癥的個體中，辣椒素類物質對胰島素分泌或胰島素敏感性的反應[52-53]，但以上的研究結果說明，辣椒素對胰島素抵抗或高胰島素血癥個體確實有明顯的緩解效果。

2.3 調節腸道菌群

腸道菌群的組成與膳食因素密切相關，高脂膳食可使腸道菌群的組成發生改變，導致菌群構成比例失衡，即腸道菌群失調[54-55]。研究發現，腸道菌群的改變可引發慢性炎癥反應，進而導致肥胖、胰島素抵抗等代謝失調[56-60]。其機制可能與腸道菌群的短鏈脂肪酸（SCFAs）影響宿主體內能量代謝調控有關。據文獻報道，辣椒素對肥胖小鼠的調血脂作用與提高腸道菌群的多樣性、SCFAs 的濃度、增加具有調血脂作用細菌的相對豐度并降低引起慢性低程度炎癥反應的有害細菌的相對豐度有關[61]。另外，膳食辣椒素可增加高脂膳食小鼠腸道內產SCFAs 的瘤胃球菌科和毛螺旋菌科的含量，降低脂多糖（LPS）家族成員S24_7 的含量[62]。另外，研究表明，肥胖小鼠腸道中厚壁菌門和腸桿菌科細菌豐度比正常小鼠高，擬桿菌門比正常小鼠低[63]。而辣椒素可以降低正常小鼠腸道內的厚壁菌門和腸桿菌科細菌的數量[64-65]，同時升高擬桿菌門的數量[66]。艾克曼菌屬細菌是一種對宿主代謝有益的黏液降解菌，在高脂飲食誘導的小鼠腸道中數量較低，高脂喂養的小鼠同時飼喂辣椒素9 周后，小鼠體內艾克曼菌屬細菌的豐度升高，并且可能與上調黏液素2 基因Muc2和抗菌蛋白基因Reg3g在腸道中的表達有關[67]。這些數據均表明，辣椒素的抗肥胖作用與腸道微生物群的適度調節有關。

2.4 改善肌肉組織能量代謝

通過增加肌肉組織的有氧纖維和運動耐受能力，可以提高胰島的活性，降低脂肪，防止體質量增加。在體外，辣椒素通過激活TRPV1 提高肌管細胞C2C12 內游離鈣和PPARγ、PGC-1α的表達。在體內，通過辣椒素誘導的TRPV1激活或TRPV1基因過表達上調小鼠骨骼肌PGC-1α。TRPV1 的激活增加了脂肪酸氧化和線粒體呼吸相關基因的表達，促進線粒體生物發生、增加氧化纖維、增強運動耐力、防止高脂飲食引起的代謝紊亂。研究發現，辣椒素的這些作用在TRPV1 缺陷的小鼠中是不存在的[68]。由此可見，膳食辣椒素激活TRPV1 可通過上調骨骼肌PGC-1α來改善能量代謝和運動耐力。研究表明，辣椒素通過促進肌肉組織中的UCP3、GLUT4 和胰島素受體等基因的表達，發揮穩定血糖、促進產熱、促進脂肪酸氧化，從而增加運動時肌肉組織中的氧化的ATP的數量，提高肌肉收縮的代謝效率[69-71]。

2.5 刺激相關代謝神經

機體過量攝入的糖類、脂類、蛋白質都會轉化為脂肪蓄積在體內。若能控制飲食，減少食物的攝入，則可以有效減少體內脂肪的蓄積。有研究表明，辣椒素通過刺激特異性敏感性神經，可調節脂代謝并達到減肥效果。例如，辣椒素可通過腹部迷走神經來阻止代謝減退并增加飽食感，減少食物攝入從而達到減肥的效果[72]；此外，辣椒素還可通過刺激特定神經，引起硫酸脫氫表雄酮降低，導致血液中TG 降低，調節了脂代謝的平衡[73]。具體機制可能是通過升高厭食激素GLP-1 的濃度和降低促進飲食激素（胃饑餓素）的濃度來減少食物的攝入，或激活下丘腦中的TRPV1，進而促進下丘腦中的厭食神經肽基因的表達，從而引起厭食，揭示了辣椒素減少食物攝入的機制[74-75]。總之，辣椒素可以引起健康人的飽腹感，從而減少能量的攝取，達到降糖、調血脂的目的[76-78]。但是以上發現均是以健康人群為受試對象，對臨床高脂或者肥胖患者的影響尚不清楚。

3 總結與展望

肥胖、高脂血癥和糖尿病發病率呈逐年上升趨勢，發病人群也趨于年輕化。而糖脂代謝異常通常是引起肥胖、高脂血癥和糖尿病的主要原因之一[79]。高脂血癥是指由于脂肪代謝或運轉異常使血漿中1 種或幾種脂質，如TC 和TG 高于正常值，是一種脂質代謝紊亂。目前，臨床應用的調血脂化學藥主要有他汀類、貝特類、膽酸螯合劑類等[80-82]。長期服用這類藥都有明顯的不良反應，引起肝腎功能損害、肌肉損害，并且停藥后血脂反彈等[83]。因此，從傳統中藥中尋找和開發新的調血脂藥物以彌補化學藥的不足是十分必要的。

中藥辣椒中的辣椒素類成分具有顯著的減肥和調血脂功能，作用機制是通過多途徑、多功能靶器官作用調節機體的糖脂代謝，其中TRPV1 通道的激活在辣椒素發揮減肥、調血脂方面起到了關鍵作用[84]。辣椒素通過激活不同臟器組織的TRPV1，可以調節脂肪細胞的褐變等過程，并激活代謝調節因子AMPK、PPARα、UCP1 和GLP-1。辣椒素調節這些途徑可以增加脂肪氧化、提高胰島素敏感性、減少身體脂肪，從而達到減肥、調血脂的目的（圖1）。可見，TRPV1 是辣椒素在體內發揮生理功能的必經通道[85-86]。這也提示，激活TRPV1 通道可能是一種對抗肥胖很有效的策略[87]。

圖1 辣椒素通過激活TRPV1發揮調血脂作用

筆者發現，在研究辣椒素調血脂的藥效試驗中，多數未設置陽性藥組，如他汀類藥物、血脂康、絞股藍總苷等臨床上常用的調血脂藥。因此，筆者建議未來對辣椒素的體內和體外調血脂實驗加上陽性藥組，這樣能更客觀地評價辣椒素的生物活性。此外，辣椒素用于調血脂實驗的給藥量多為mg·kg-1級別，用量比較大。有研究表明，辣椒素對胃黏膜的影響與其使用劑量和持續服用時間密切相關，大劑量、持續使用會損傷胃黏膜，從而引起胃炎、腸炎、腹瀉等不良反應[88]，還可能使心率加快、收縮力增強、傳導速度增快、心輸出量增加，引起血壓上升，并且呈現出相關劑量依賴性[89]。可見，大劑量服用辣椒素對人體是不利的。筆者建議可將辣椒素與其他具有調血脂功能的藥物一起配伍，采用聯合用藥的形式，一方面降低辣椒素的給藥劑量，減少其不良反應；另一方面又能達到協同增效的目的。另外，臨床上長期服用他汀類藥物有明顯的肝功能損傷，因此，也亟須開發具有保肝作用的調血脂藥。未來對辣椒素的研究也需要重點關注其是否對肝臟有保護作用，或與他汀類藥物聯用可否同時達到調血脂、保肝的功效，解決臨床上長期服用調血脂藥物帶來的問題。

總之，作為藥食同源的食材辣椒，其主要辣味成分辣椒素是很有潛力的調血脂類成分，值得后期進一步研究。