基于因子分析的原發(fā)性干燥綜合征中醫(yī)證型分類研究

王 慧，李紀(jì)高，劉瑞林，周 全

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)是常見的自身免疫性結(jié)締組織病，臨床以口干、眼干等外分泌腺受損為特點(diǎn)，常伴隨呼吸、血液、神經(jīng)等系統(tǒng)受累，嚴(yán)重危害患者健康[1]。根據(jù)是否繼發(fā)于其他疾病，分為原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrom，pSS)和繼發(fā)性干燥綜合征(secondary Sj?gren’s syndrom，sSS)。目前，西醫(yī)尚無(wú)系統(tǒng)治療SS的方法，多為對(duì)癥治療或借鑒類似疾病治療[2]。中醫(yī)藥治療pSS具有獨(dú)特的療效優(yōu)勢(shì)[3]，但目前pSS中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)多年未更新，不能全面概括當(dāng)下pSS臨床中醫(yī)證型。本研究采用臨床流行病學(xué)方法，應(yīng)用因子分析探討pSS證候特點(diǎn)，為臨床辨證論治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2019年1月至2021年12月就診于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及住院部的pSS患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合2016年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)；病歷資料完整，可以提取。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 處于妊娠或哺乳期的患者；合并或繼發(fā)于其他結(jié)締組織疾病患者；合并頭頸部放射治療史、活動(dòng)性丙型病毒肝炎、艾滋病、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性、移植物抗宿主病、IgG4相關(guān)性疾病的患者；病歷資料記錄不全者。

1.4 信息采集 參考《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案·燥痹》[4]、《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·西醫(yī)疾病部分》[5]、《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[6]中對(duì)pSS或燥痹的描述，制定pSS患者信息調(diào)查表。由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的調(diào)查人員基于病歷系統(tǒng)填寫調(diào)查表。應(yīng)用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)出現(xiàn)頻率>3%的四診信息進(jìn)行頻數(shù)分析，對(duì)出現(xiàn)頻率>5%的四診信息進(jìn)行因子分析。由兩位具有副高職稱的風(fēng)濕病專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行中醫(yī)證素提取和中醫(yī)證候辨證。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用IBM SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)中醫(yī)四診信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，描述性統(tǒng)計(jì)采用頻數(shù)、頻率表示。因子分析采用主成分分析法提取公因子，因子旋轉(zhuǎn)選擇最大方差法。

2 結(jié)果

2.1 四診信息描述及篩選 本研究納入346例pSS患者，男女比例為1∶16.3，平均年齡為(55.51±15.51)歲。篩選患者中醫(yī)四診信息，出現(xiàn)頻率>3%的癥狀共60個(gè)，出現(xiàn)頻率>5%的癥狀共43個(gè)。常見的癥狀為口干、眼干、失眠、關(guān)節(jié)疼痛等；常見舌象為舌紅、苔少；常見脈象為脈細(xì)數(shù)、脈虛細(xì)。見表1、表2、表3。

表1 346例pSS患者高頻癥狀分布情況

表2 346例pSS患者舌象布情況

表3 346例pSS患者脈象分布情況

2.2 因子分析 運(yùn)用SPSS 26.0軟件對(duì)出現(xiàn)頻率大于5%的43個(gè)中醫(yī)四診信息進(jìn)行分析，本研究樣本量與變量之比為8.05(346/43，>5)，符合因子分析樣本量要求。Kaiser-Meyer-Olkin檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量=0.661(>0.5)，自由度為903，近似χ2值為6 330.2，Bartlett球形檢驗(yàn)P<0.001，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可進(jìn)行因子分析。提取特征值大于1的因子，得到15個(gè)公因子，累計(jì)方差解釋率為69.87%。分析碎石圖曲線，第15個(gè)因子以下的特征根比較接近，第7個(gè)公因子以后的曲線趨向平坦。見表4、圖1。

表4 346例pSS患者四診信息因子分析的解釋總方差

圖1 346例pSS患者四診信息因子分析的碎石圖

因子旋轉(zhuǎn)后因子載荷得到重新分配，公因子負(fù)荷系數(shù)逐漸兩極化，各因子得到最大化區(qū)別。因子載荷絕對(duì)值越大其作用越大。本研究采用最大方差分析法旋轉(zhuǎn)，旋轉(zhuǎn)在24次迭代后收斂，提取絕對(duì)值>0.3的四診信息，參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·第2部分·證候》《中醫(yī)診斷學(xué)》，由兩名具有副高級(jí)職稱的醫(yī)師對(duì)15個(gè)公因子所收納的四診信息進(jìn)行辨證，歸納出公因子所指向的證素及病位。見表5。

表5 346例pSS患者15個(gè)公因子四診信息載荷值及證素病位歸納

表5中，F(xiàn)6、F9為pSS常見的干燥癥狀，F(xiàn)10為常見的飲食、睡眠問(wèn)題，F(xiàn)13為常見的關(guān)節(jié)癥狀。F8中苔燥、苔少、裂紋舌、苔黃等舌象為pSS患者陰虛內(nèi)熱、津液虧少之狀，裂紋舌為津虧至極之象。故將F6、F8、F9、F10、F13歸為“陰虛內(nèi)熱證”。

F1中脈細(xì)數(shù)、裂紋舌等癥狀為陰虛內(nèi)熱之狀，乏力、疲憊、脈虛細(xì)為久病傷氣的表現(xiàn)，F(xiàn)1與F13中怕冷與氣陰兩虛久病傷陽(yáng)相關(guān)，F(xiàn)12中頭暈、心悸癥狀與氣血不足以充養(yǎng)臟器相關(guān)。故將F1、F12、F13歸納為“氣陰兩虛證”。

F2中咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘癥狀病位指肺，苔膩、脈滑為痰濕證素，胸悶、咳嗽為痰濕阻滯上焦。F11中胸悶、脈滑為痰濕的表現(xiàn)，便溏為痰濕流注腸道，故將F2、F11歸納為“痰濕阻肺證”。

F3中舌紅、脈細(xì)數(shù)為陰虛內(nèi)熱之象，面色晦暗、舌暗、舌瘀斑、細(xì)澀為血瘀表現(xiàn)，pSS患者津液代謝異常，影響氣血生成和氣機(jī)運(yùn)行，存在因虛致瘀、因滯致瘀情況，故將F3歸納為“陰虛血瘀證”。

F4中脈細(xì)數(shù)為陰虛內(nèi)熱之象，口黏膩、苔黃、脈滑數(shù)為濕熱證素，pSS患者津液代謝異常，水液聚為痰濕，日久化熱，成濕熱之邪。濕熱之邪停留脾胃，表現(xiàn)為反酸、惡心嘔吐。另外，脾胃為濕所困，則氣機(jī)運(yùn)行不利、水谷運(yùn)化失常，易出現(xiàn)F5中腹脹、腹痛、反酸等癥狀。故將F4、F5歸納為“陰虛濕熱證”。

F7中舌紅、舌紅絳為陰虛熱盛、熱迫營(yíng)血之候；便秘為熱灼津液，津液虧少之象；皮膚紫癜為熱迫營(yíng)血，血熱妄行所致。F14中“但熱不寒”為熱毒旺盛，機(jī)體正邪交爭(zhēng)之象，F(xiàn)15“腮腺腫大”為熱毒上攻頭目，蘊(yùn)于局部之狀。F8中苔燥、裂紋舌等舌象亦為熱盛、熱迫營(yíng)血的表現(xiàn)。故將F7、F8、F14、F15歸納為“陰虛熱毒證”。見表6。

表6 證型合并

通過(guò)回歸法得到346例pSS患者15個(gè)公因子得分，找出每位患者排名前3位的公因子，通過(guò)因子證素病位判定及證型歸納對(duì)患者進(jìn)行辨證。以1號(hào)患者為例，其15個(gè)公因子得分依次為：F1=-0.6，F(xiàn)2=1.326，F(xiàn)3=-0.396，F(xiàn)4=-0.237，F(xiàn)5=-0.212，F(xiàn)6=0.647，F(xiàn)7=-0.699，F(xiàn)8=0.282,F9=-0.474，F(xiàn)10=-0.175，F(xiàn)11=-2.073，F(xiàn)12=-0.44，F(xiàn)13=-0.739，F(xiàn)14=-0.571，F(xiàn)15=-0.212，排名前3的因子分別為F2(1.326)、F6(0.647)、F8(0.282)，主要證素為痰濕、陰虛、津虧，病位在肺，辨證為“痰濕阻肺證”。將346例患者根據(jù)此方法進(jìn)行證型判斷，結(jié)果見表7。

表7 346例pSS患者排名前3位的公因子及證型判斷

最終得到346例患者證型分布規(guī)律為陰虛內(nèi)熱證107例(30.92%)、氣陰兩虛證85例(24.57%)、陰虛血瘀證45例(13.01%)、痰濕阻肺證44例(12.72%)、陰虛濕熱證41例(11.85%)、陰虛熱毒證24例(6.94%)。

3 討論

中醫(yī)古籍中無(wú)pSS具體記載，根據(jù)其口干、眼干、皮膚干燥等特點(diǎn)，可將其歸為“燥痹”范疇。辨證論治是中醫(yī)特色。目前，pSS常參考的中醫(yī)證型分類國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)主要有3種，分別為1995年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則·第2輯》[6]，2008年《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·西醫(yī)疾病部分》[5]，2012年《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種·燥痹》[4]。隨著對(duì)pSS疾病認(rèn)識(shí)的深入，醫(yī)者對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)也在不斷更新。如周彩云認(rèn)為“玄府”在本病病機(jī)中有重要作用[7]；馮興華辨證以臟腑和氣血陰陽(yáng)為綱[8]；朱良春提出“燥熱化毒”之說(shuō)[9]。因此，現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)已不能全面概括本病真實(shí)臨床證型，有必要進(jìn)行相關(guān)研究。

本研究收集pSS患者的臨床四診信息，通過(guò)因子分析結(jié)合中醫(yī)辨證歸納總結(jié)出6個(gè)證候，分別為陰虛內(nèi)熱證、氣陰兩虛證、陰虛血瘀證、痰濕阻肺證、陰虛濕熱證、陰虛熱毒證。

陰虛內(nèi)熱證患者占30.92%，可見口干、眼干、咽干、鼻干、眠差、納呆、舌紅、裂紋舌、苔少或苔燥，苔黃等癥狀。胡琪等[10]研究表明，陰虛內(nèi)熱證為pSS患者常見的證型，與本研究結(jié)果一致。《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》言：“燥勝則干。”燥性干涸，易耗傷津液，津液虧少不能滋潤(rùn)形體百竅，故出現(xiàn)一系列干燥癥狀。加之pSS患者多為中老年女性，以陰虛體質(zhì)為主，復(fù)感燥邪，易形成陰虛燥熱之候。同時(shí)，若陰不納陽(yáng)，則夜臥不安；胃陰不足，應(yīng)其“喜潤(rùn)惡燥”之性，易出現(xiàn)胃腑“陽(yáng)有余陰不足”的情況，致飲食受納受到影響。

氣陰兩虛證患者占24.57%，除干燥癥狀外，還可見乏力、疲憊、脈虛細(xì)等氣虛癥狀。這與梁紅等[11]研究結(jié)果接近。pSS患者燥邪旺盛，耗傷津液，日久則傷氣，或五臟六腑不被津液所養(yǎng)，肺、脾等臟功能減退，氣血生化不足，不能上充頭目肢體則頭暈、乏力，不能滋養(yǎng)心脈則心悸。舌紅者燥熱稍勝，舌淡者脾、肺虧虛，脈虛細(xì)者正氣虧虛嚴(yán)重。

陰虛血瘀證患者占13.01%，除常見癥狀外，可見到面色晦暗、舌質(zhì)暗、有瘀斑、脈細(xì)澀等癥狀。吳倩[12]對(duì)144例pSS證型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)有57.64%的pSS患者可出現(xiàn)血瘀證型。朱秋爽等[13]、和秀麗等[14]均認(rèn)為瘀血是pSS主要的病理因素之一，治療常用活血化瘀藥物。pSS患者久病氣、血、津、液虧虛，臟腑功能減退，機(jī)體津液代謝、氣血運(yùn)行等功能減退，可因虛致瘀、因滯致瘀，或與痰、毒搏結(jié)形成瘀血。

痰濕阻肺證為本研究歸納的特有證型，占12.72%，除常見癥狀外，還可見到咳嗽、咳痰、胸悶等癥。研究[15]顯示，肺臟為pSS常見的受累部位，肺臟受累亦是pSS患者預(yù)后不良及主要的死亡原因之一。《醫(yī)門法律·秋燥論》云：“草木菁英可掬，一乘金氣，忽焉改容，焦其上首”，提示燥邪易傷肺氣。脾肺共同承擔(dān)著津液輸布的重任，肺臟常累及脾臟，若兩者功能受損，則津液不能隨氣之宣降散布全身，皮膚、九竅不得滋養(yǎng)而干燥，同時(shí)津液停聚可變生痰飲，痰飲駐于肺臟則易成“痰濕阻肺”之證。

陰虛濕熱證患者占11.85%，除常見癥狀外，還可見口黏膩、苔膩、脈滑數(shù)等癥。胡建東等[16]研究發(fā)現(xiàn)，濕熱型pSS患者與陰虛內(nèi)熱型pSS患者在體質(zhì)量、飲食、臟器受累等方面存在差異。燥邪傷及脾陰，脾不運(yùn)濕，水濕漸而化為病邪，日久化熱，逐漸成為濕熱之邪，隨氣機(jī)流注全身，阻滯氣血運(yùn)行，加重病情。

陰虛熱毒證患者占6.94%，除常見癥狀外，還可見到舌紅絳、發(fā)熱、腮腺腫大、皮膚紫癜等熱邪旺盛的表現(xiàn)。劉健、張鳴鶴認(rèn)為“燥毒”是pSS患者病機(jī)的一部分[17-18]。與陰虛內(nèi)熱證相比，陰虛熱毒證熱象更加明顯。《溫病正宗·新感秋燥說(shuō)》言燥邪：“綿延日久，病必入血分”，陰虛熱毒患者津液虧虛，燥熱與瘀血、痰濕、氣滯等病理產(chǎn)物搏結(jié)，內(nèi)生熱毒，迫入營(yíng)血，治療當(dāng)注意清熱解毒涼血。

pSS病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，陰虛內(nèi)熱是其常見的證型，正氣旺盛者及熱邪甚者或?yàn)闊岫咀C。病程日久傷及臟腑可出現(xiàn)痰、濕、瘀、虛等病邪，逐漸演變?yōu)闅怅巸商摗㈥幪摑駸帷⑻禎褡璺巍㈥幪撗龅茸C候，臨床病機(jī)多錯(cuò)綜復(fù)雜，多種證候或錯(cuò)綜出現(xiàn)，臨床辨證當(dāng)仔細(xì)。

辨證論治是中醫(yī)治療疾病的基礎(chǔ)，當(dāng)前有關(guān)pSS中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)的研究數(shù)量較少，一定程度上限制了中醫(yī)藥的推廣應(yīng)用。本研究回顧性納入3年內(nèi)就診的pSS患者，除歸納所得的6種證型，亦發(fā)現(xiàn)了其他證型，但由于樣本量不足，未能深入挖掘。此外，本研究為單中心研究，可能存在氣候、地域等因素引起的偏倚，后期可擴(kuò)大研究年限，聯(lián)合多家研究中心，分析5～10年或更久的臨床病歷資料；或進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，收集更完整的四診信息，從而得到更精準(zhǔn)、更具有代表性的結(jié)果。