桂枝湯類方聯合甲氨蝶呤治療早期類風濕關節炎療效觀察

呂 勝，潘 新，何奕坤，沈佳瑩，陳倩雯，劉 豪，楊光輝

(1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院風濕免疫科，上海 200021；2上海中醫藥大學，上海 201203)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以對稱性、多關節炎為主要臨床表現的慢性、全身性的自身免疫性疾病[1]。RA早期可表現為關節的腫痛、滑膜的炎癥以及增生等。若不及時進行干預，使病情繼續發展可逐漸出現關節軟骨和骨的破壞，最終可導致關節畸形和功能喪失，對機體造成不可逆轉的損傷，使患者生活質量下降，工作能力喪失。因此，早發現、早診斷、早治療可以盡早控制患者的臨床癥狀，控制病情進展，延緩患者的骨破壞，改善患者的生活質量。桂枝湯為《傷寒論》的代表方，桂枝湯類方包含著許多經典方劑，臨床上應用廣泛，備受醫家推崇。本研究將120例RA患者根據風寒濕痹以及風濕熱痹兩種不同證型，分別采用桂枝加附子湯、桂枝芍藥知母湯治療，在辨病與辨證結合思維模式的指導下選方用藥，充分體現中醫藥治療RA的特色和優勢，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 參照2012年國內專家趙金霞等提出的早期RA分類標準[2-3]。①晨僵≥30 min；②14個關節區中至少3個以上部位的關節受累；③腕、掌指或近端指間關節至少1處關節腫脹；④類風濕因子陽性；⑤抗環瓜氨酸肽抗體陽性。滿足5條中的3條即可診斷。

1.1.2 中醫診斷標準 參照《類風濕關節炎病證結合診療指南》制定的RA證候辨證標準[4]。①風寒濕痹。主癥：關節冷痛，觸之不溫，皮色不紅；疼痛遇寒加重，得熱痛減。次癥：關節拘急，屈伸不利；肢冷，或畏寒喜暖; 口淡不渴。舌脈：舌體胖大，舌質淡，苔白或膩，脈弦或緊。②風濕熱痹。主癥：關節腫熱疼痛；關節觸之熱感或自覺熱感。次癥：關節局部皮色發紅；發熱；心煩；口渴或渴不欲飲；小便黃。舌脈：舌質紅，苔黃膩或黃厚，脈弦滑或滑數。具有主癥2項，或者主癥1項和次癥2項，結合舌脈，即可診斷。

1.2 納入標準 ①符合RA的診斷標準、早期RA活動期的診斷標準、風寒濕痹或風濕熱痹證的中醫診斷標準；②年齡18～80歲；③病程<18個月；④接受非甾體類抗炎藥和激素治療的患者進入試驗前用藥劑量穩定至少30 d，接受其他緩解病情抗風濕藥物的患者必須中斷其他緩解病情抗風濕藥物30 d以上；⑤簽署進入臨床研究知情同意書。

1.3 排除標準 ①不符合上述納入標準者；②伴有肺間質病變、嚴重肝酶升高者；③妊娠期、哺乳期女性或近期準備生育的患者；④對試驗藥物過敏或過敏體質者；⑤合并心、肝、腎、腦、內分泌系統和造血系統等嚴重原發性疾病；⑥精神病患者；⑦患有其他風濕性疾病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、肌炎等。

1.4 剔除標準 ①不符合納入標準而被納入的病例；②試驗期間未按規定服藥影響療效判定者；③試驗期間患者自行服用了本方案禁止使用的其他藥物，以致無法正確判斷療效和安全性者。

1.5 脫落和終止治療標準 ①患者依從性較差，影響有效性和安全性評價者；②發現試驗藥物治療效果太差，甚至無效者；③發現嚴重不良反應或對試驗藥物、對照藥物過敏者；④出現嚴重的并發癥和特殊生理變化，不宜繼續接受試驗者；⑤要求自行退出者；⑥因其他各種原因療程未結束而退出試驗、失訪或死亡的病例。

1.6 一般資料 選取2019年1月至2020年12月上海中醫藥大學附屬曙光醫院風濕科門診收治的120例早期RA患者，采用隨機數字表分為治療組和對照組，每組60例，最終111例患者完成治療，其中治療組共完成56例，脫落3例，因不良反應退出1例；對照組共完成55例，脫落3例，因不良反應退出2例。對照組男17例，女38例；平均年齡(43.44±6.15)歲，平均病程(11.93±6.26)個月。治療組男16例，女40例；平均年齡(41.63±5.48)歲；平均病程(11.11±6.64)個月。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義(性別：χ2=0.073，P=0.788；年齡：t=1.639，P=0.104；病程：t=0.670，P=0.505)，具有可比性。研究方案得到了上海中醫藥大學附屬曙光醫院倫理委員會的批準(倫理批件號：2018-605-34-01)。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 予甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)(上海信誼藥業有限公司，國藥準字H31020644)15 mg，每周1次口服；葉酸(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H1202020215)5 mg，服用MTX后1 d開始，每周1次，口服，以預防MTX的不良反應。

2.1.2 治療組 在對照組治療基礎上服用桂枝湯類方。風寒濕痹證者服用桂枝加附子湯(桂枝、大棗各9 g，炮附子、生甘草、生姜各6 g)，風濕熱痹證者服用桂枝芍藥知母湯(桂枝、白芍、白術、知母、防風各9 g，生甘草、生姜各6 g，炮附子3 g)。每日1劑，水煎，取汁400 mL，早晚各服200 mL。

2.1.3 療程及合并用藥 兩組療程均為24周，每4周隨訪1次，對逾期未就診患者電話隨訪。針對其他基礎疾病治療所必須使用的藥物，維持其原方案繼續使用；如果患者在試驗過程中出現劇烈疼痛、不能忍受，根據倫理學相關要求，經評估后認為有必要，可以加用藥物，但僅限于美洛昔康，需詳細記錄。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 臨床癥狀和炎癥指標 治療前及治療8、16、24周末，分別觀察兩組患者的關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間、28個關節疾病活動性評分(disease activity score-28，DAS28)，采用視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分評價疼痛程度，檢測紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)評價炎癥反應程度。

2.2.2 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中相關內容進行評分(見表1)，于治療前及治療8、16、24周末分別評價1次。

表1 中醫證候積分標準

2.2.3 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況，以及血、尿常規及肝腎功能水平變化情況。

3 結果

3.1 兩組患者治療前后臨床癥狀比較 與治療前比較，治療8、16、24周末，兩組患者關節壓痛數、關節腫痛數、晨僵時間、疼痛VAS評分、DAS28均明顯降低(P<0.05)；治療組患者治療16、24周末關節壓痛數、關節腫痛數、晨僵時間以及VAS評分、DAS28均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀比較

3.2 兩組患者治療前后ESR、CRP水平比較 與治療前比較，兩組患者治療8、16、24周末外周血ESR、CRP水平顯著降低(P<0.05)；治療組患者治療16、24周末外周血ESR、CRP水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后ESR、CRP水平比較

3.3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 與治療前比較，兩組患者治療8、16、24周末中醫證候積分明顯降低(P<0.05)；治療組治療16、24周末中醫證候積分顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫證候積分比較

3.4 不良反應 兩組均有不良反應發生。其中治療組發生肝功能損傷5例，丙氨酸氨基轉移酶輕度升高，經保肝降酶后肝功能恢復正常，不影響試驗過程；對照組發生肝功能損傷6例，丙氨酸氨基轉移酶輕度升高，經保肝降酶后肝功能恢復正常，不影響試驗過程。治療組1例患者丙氨酸氨基轉移酶升高，超過正常值3倍，且白細胞減少；對照組2例患者丙氨酸氨基轉移酶升高，超過正常值2倍，且白細胞減少。3例患者均停用MTX，影響試驗過程，故被剔除。

4 討論

世界范圍內RA發病率為0.46%[5]，在中國，RA的發病率為0.42%，總人數在500萬人左右[6]。RA典型的臨床表現為受累關節腫痛、功能障礙，甚至畸形[7]，除了關節癥狀，RA患者還會有關節外的臨床表現，約30%的患者會出現類風濕結節[8]，合并肺部病變的發生率為7.7%～67%[9]，合并心血管疾病是普通人群的1.5～2倍[10-11]，此外還可累及消化系統、神經系統、腎臟等[12]。RA的關節損害以及多系統累及給患者的身體健康造成了巨大影響，同時也帶來了巨大的經濟負擔，當前治療RA的藥物主要是傳統改善病情的抗風濕藥、非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、生物制劑等[13-14]，通常通過某單一靶點達到治療效果，多存在不良反應且價格比較昂貴。與之相比，中藥具有不良反應小、價格低廉、多靶點的優勢。

RA屬中醫學“痹證”“尫痹”“歷節風”等范疇，其病名最早可追溯至《內經》，古代醫家從多角度對RA的病因病機進行了探索，早在《素問·痹論》中就有提出“風寒濕三氣雜至，合而為痹也”之說，風寒濕邪氣侵襲機體，導致氣血不和、運行不暢，又因寒性凝滯、濕性黏著，發展為氣血凝滯、脈絡不通、痹阻經絡，發為痹病。《儒門事親》中記載：“痹病以濕熱為源，風寒為兼，三氣合而為痹”，熱邪熾盛，化火成毒，熱毒交熾，壅滯氣血，郁阻脈絡，導致四肢痹痛，筋骨不舒，發為熱痹。此外，五臟虛損、營衛失調、情志不暢等多種因素均可導致本病的發生[15]。目前，大多數醫家較公認的RA的病因病機是本虛標實、虛實夾雜，其病因多端，病情復雜，病勢纏綿，且本病容易侵犯“肺絡”“腎絡”“心包絡”等臟腑深部絡脈，變生他病，影響人體五臟六腑。

桂枝湯類方是《傷寒論》中經典方劑之一，在RA中也有著廣泛應用，其中較為突出的為桂枝加附子湯、桂枝芍藥知母湯。《傷寒論》中載：“傷寒八九日，風濕相搏，身體疼煩……桂枝附子湯主之。”由此可見，桂枝加附子湯在臨床上常用于治療風寒濕痹證，方中附子辛熱，溫一身之陽氣，散寒除濕，與桂枝同用，達到驅散風寒濕邪的功效，生姜散寒，甘草、大棗益氣和中，諸藥合用，共奏溫經散寒止痛之功。《金匱要略》中載：“諸肢節疼痛，身體魁羸……桂枝芍藥知母湯主之。”桂枝芍藥知母湯在臨床上常用于治療風濕熱痹證，方中桂枝、芍藥同用調和營衛，除痹的同時亦可扶正，生姜解表邪，防風開腠行痹驅風散邪，白術除濕，佐以知母、附子調其陰陽，甘草調和諸藥，全方邪正兼顧，同時還可以調和營衛、陰陽皆助。

桂枝，味辛、甘，性溫，歸肺、心、膀胱經，可發汗解表、散寒止痛。《本草綱目》中記載：“治一切風冷風濕，骨節攣痛，解肌開腠理，抑肝氣，扶脾土，熨陰痹。”《本經疏證》中提到：“桂枝色赤，條理縱橫，宛如經脈系絡。色赤屬心，縱橫通脈絡，故能利關節，溫經通脈，此其體也。”現代藥理學研究表明，桂枝中主要化學成分包括桂皮醇、桂皮醛、桂皮酸等，具有解熱、止痛、抗炎的效果[16]。桂皮醛可以通過抑制前列腺素E2的分泌發揮解熱、抗炎作用[17]。另有研究發現，桂枝水提物可以抑制滑膜成纖維細胞的增殖和遷移[18]，減輕炎癥反應。芍藥，味辛、苦，性溫，《神農本草經》中記載：“主邪氣腹痛，除血痹，破堅積，治寒熱疝瘕，止痛，利小便，益氣。”白芍總苷是從白芍干燥的根中提取的，其主要活性成分是芍藥苷。現代藥理學研究顯示，芍藥苷可以抗炎鎮痛、調節免疫[19]。芍藥苷可以調節免疫細胞的功能，減少炎癥遞質的產生[20]。白芍總苷可以減少促炎細胞因子的產生，包括血清白細胞介素-21、腫瘤壞死因子-α等，從而抑制炎癥反應[21]。且白芍中分布著豐富多樣的內生菌，具有免疫抑制的作用[22]。附子，辛、甘、大熱，化學成分主要是生物堿，具有抗炎、鎮痛的功效[23]。

本研究結果表明，兩組治療后關節壓痛數、關節腫痛數、晨僵時間減少(P<0.05)，VAS評分、DAS28、ESR、CRP水平明顯降低(P<0.05)，且治療組上述指標優于對照組(P<0.05)，說明桂枝湯類方聯合MTX治療早期RA的療效優于單純使用常規西藥的療效。上述研究提示，桂枝湯類方聯合西藥治療早期RA可明顯改善患者的臨床癥狀、實驗室檢查指標、能夠有效控制病情的活動，提高患者的生活質量，在常規西藥治療的基礎上，體現了中醫藥在多個方面改善早期RA疾病癥狀的優勢。