利妥昔單抗聯合CHOP方案對非霍奇金淋巴瘤免疫功能、補體水平的影響

王楊，劉真真，秦麗莉，馮安華

1.濰坊市中醫院腫瘤二科，山東濰坊 261041；2.濰坊醫學院附屬醫院血液科，山東濰坊 261031

非霍奇金淋巴瘤其發病率在近年呈現顯著升高趨勢，其發病與機體免疫缺陷、EB 病毒感染及器官移植后接受免疫抑制治療等存在相關性，該病多以淋巴相關器官病變為主[1]。以往研究已經證實非霍奇金淋巴瘤對藥物化療其敏感性較高，其中CHOP方案是目前臨床上最常用的化療方案，其有效性與安全性已經得到臨床驗證[2-3]。CHOP 方案在淋巴瘤治療中為一線推薦，其骨髓抑制作用更顯著，且是化療方案難以避免的并發癥，進而影響患者治療從性。另外CHOP 化療方案針對跨膜抗原表達的腫瘤細胞殺滅作用較為理想，但對B 淋巴細胞作用甚微甚至無效果，故在治療非霍奇金淋巴瘤時建議聯合可作用于B 淋巴細胞的藥物，從而達到更有效的抑制和殺滅腫瘤細胞的目的[4]。利妥昔單抗為近年應用于臨床的一種新型免疫制劑，在抑制腫瘤細胞生長中具有顯著療效[5]。為此本研究選取2020 年1—12 月濰坊市中醫院和濰坊醫學院附屬醫院收治的非霍奇金淋巴瘤患者80 例為研究對象，探討利妥昔單抗聯合CHOP 方案治療非霍奇金淋巴瘤患者的臨床效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取濰坊市中醫院和濰坊醫學院附屬醫院收治的非霍奇金淋巴瘤患者80 例為研究對象。所有入組者均簽署入組同意書并申報醫院倫理委員會批準。按照隨機數字表法分為兩組，各40 例。觀察組：男22 例，女18 例；年齡21～60 歲，平均(48.5±5.9)歲；Ann Arbo 分期：Ⅰ期10 例，Ⅱ期13 例，Ⅲ期10例，Ⅳ期7 例；國際預后指數(international prognostic index,IPI)評分1 分以內22 例，2 分18 例；IgM 平均水平為（0.6±0.1）mg/L，IgG 平均水平為（4.3±0.3）mg/L，IgA 平均水平為（1.7±0.4）mg/L，C3 平均水平為（1.5±0.3）g/L，C4平均水平為（0.7±0.1）g/L，VEGF平均水平為（152.4±22.9）ng/L。對照組：男23 例，女17 例；年齡20～60 歲，平均(47.9±6.1)歲；Ann Arbo 分期：Ⅰ期11 例，Ⅱ期12 例，Ⅲ期8 例，Ⅳ期9例；IgM平均水平為（0.6±0.1）mg/L，IgG 水平平均為（4.2±0.2）mg/L，IgA平均水平為（1.8±0.3）mg/L，C3 平均水平為（1.6±0.3）g/L，C4 平均水平為（0.7±0.1）g/L，VEGF 平均水平為（153.7±23.4）ng/L。兩組研究對象一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：通過淋巴結與細胞學病理組織活檢確診者；精神狀況正常者；預計生存時間超過1 年者。排除標準：合并嚴重肝腎心肺功能障礙者；精神疾病者；妊娠及哺乳期女性；其他部位惡性腫瘤者；對擬定使用藥物過敏者。

1.3 方法

對照組實施CHOP 化療方案：治療第1 天，靜脈注射環磷酰胺（國藥準字H20113420），750 mg/m2、表柔比星（國藥準字H20000497）90 mg/m2、長春新堿（國藥準字H20065857）1.4 mg/m2，同時在治療前1 d口服潑尼松（國藥準字H44020682）100 mg/d，每次治療后間歇期為3 周，4 周為1 治療周期。觀察組則在CHOP 化療方案基礎上，聯合應用利妥昔單抗（注冊證號BS20020058），于治療周期第1天給與375 mg/m2，用生理鹽水稀釋為1 mg/mL 濃度后，以50 mg/h 速度緩慢靜脈泵入，并根據患者耐受性，逐步加快泵注速度直至泵注速度達到400 mg/h。兩組均以連續干預6個治療周期為1療程。

1.4 觀察指標

比較兩組治療前后體液免疫指標，血清補體C3、C4 及血管生長因子水平變化，統計兩組不良反應和臨床效果。

1.5 評定標準

體液免疫指標主要觀察體液免疫相關指標主要包括：免疫球蛋白G（immunoglobulin G,IgG），成年人正常參考值3.6～9.6 mg/L；免疫球蛋白M（immunoglobulin M,IgM），成年人正常參考值3.05～3.85 mg/L；免疫球蛋白A（immunoglobulin A,IgA），成年人正常參考值3.14～4.66 mg/L。補體C3，成年人正常參考值0.80～1.20 g/L（單向免疫擴散法）；補體C4，成年人正常參考值0.4～0.6 g/L（單向免疫擴散法）；血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF），成年人正常參考值55.0～90.0 ng/L。臨床療效分為顯效、有效和無效3 類，其中顯效為治療后1 月內組織學檢查提示無異常，體格檢查未見淋巴結，或僅見直徑小于1.5 cm 淋巴結；有效為治療后1 月內組織學檢查基本恢復正常，淋巴結較治療前最大直徑縮小超過50%或病灶較治療前縮小超過50%；無效為病情無變化或更嚴重。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100.0%。

1.6 統計方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后體液免疫指標比較

治療后觀察組IgM、IgG 和IgA 水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療后體液免疫指標比較[(±s),mg/L]

表1 兩組治療后體液免疫指標比較[(±s),mg/L]

組別觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值IgM 1.8±0.2 1.3±0.2 11.180＜0.001 IgG 8.6±1.2 7.9±0.9 2.951＜0.001 IgA 4.1±1.2 2.1±0.4 10.000＜0.001

2.2 兩組治療后血清補體C3、C4 及血管生長因子水平比較

治療后觀察組血清補體C3、C4及血管生長因子水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療后血清補體C3、C4及血管生長因子水平比較(±s)

表2 兩組治療后血清補體C3、C4及血管生長因子水平比較(±s)

組別觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值C3（g/L）0.8±0.1 1.0±0.1 8.944＜0.001 C4（g/L）0.3±0.1 0.5±0.1 8.944＜0.001 VEGF（ng/L）68.5±3.9 105.4±11.7 18.923＜0.001

2.3 兩組不良反應比較

觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應比較[n(%)]

2.4 兩組臨床效果比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床效果比較

3 討論

非霍奇金淋巴瘤為目前臨床上最常見的一種惡性淋巴細胞疾病，近年其發病率呈顯著升高趨勢[6]。以往研究已經證實絕大多數非霍奇金淋巴瘤者均起源于B 淋巴細胞，對藥物化療具有一定敏感性，臨床上多采取CHOP 方案進行標準化療[7]。然而CHOP化療方案中使用表柔比星或多柔比星等均具有顯著的心臟毒性，環磷酰胺則其因對正常細胞的殺滅作用而影響其臨床應用，而且靜脈使用后還對患者免疫系統造成顯著抑制[8]。故針對非霍奇金淋巴瘤應用CHOP 化療方案時，其不良反應較多，尤其是骨髓抑制作用顯著，以及使用CHOP 化療方案所帶來的難以避免并發癥，可引起患者不適甚至導致治療依從性降低[9]。利妥昔單抗能特異性的結合CD20 抗原，起效有效的B 淋巴細胞殺滅作用，已經成功應用于多種腫瘤的臨床治療[10]。

針對非霍奇金淋巴瘤患者，該研究對照組常規應用CHOP 化療方案，觀察組則聯合應用利妥昔單抗，比較兩組治療前后體液免疫指標發現，治療后觀察組IgM、IgG 和IgA 水平基本恢復正常且高于對照組（P＜0.05），該結果與姜麗等[11]研究提示應用利妥昔單抗聯合CHOP 化療方案后IgM、IgG 和IgA 水平提升至（2.0±0.1）、（8.5±1.0）、（4.0±1.0）mg/L 的結果相符，說明針對非霍奇金淋巴瘤患者，在應用CHOP 化療同時聯合使用利妥昔單抗，能有效地提升機體體液免疫指標，改善免疫功能。另外比較兩組治療前后血清補體C3、C4 及血管生長因子水平發現，治療后觀察組血清補體C3、C4 及血管生長因子水平均在正常范圍，其值均低于治療后的對照組（P＜0.05）。范璐等[12]研究則認為應用利妥昔單抗聯合CHOP 方案治療，能降低血清補體C3、C4 至（0.7±0.1）、（0.3±0.1）g/L 的水平，同時其亦可降低血管生長因子水平，一般控制水平為（60.0±5.0）ng/L的正常范圍，證實針對非霍奇金淋巴瘤患者，在應用CHOP 化療同時聯合使用利妥昔單抗，在一定程度上還能降低血清補體水平，與抑制血管內皮生長能力。

而且統計兩組不良反應比較發現，觀察組發生消化道不適、骨髓抑制、脫發和肝腎功能損傷的比例均在2.5%～7.5%之間，且均低于對照組（P＜0.05），此結果與王術國等[13]認為聯合利妥昔單抗治療后，其并發癥發生例數均在5.0%的結果相一致，證實針對非霍奇金淋巴瘤患者，在應用CHOP 化療同時聯合使用利妥昔單抗，對減少單純使用CHOP 化療導致的并發癥有一定價值。最后統計兩組臨床效果發現，觀察組總有效率達到97.5%，趙丹青等[14]亦認為利妥昔單抗聯合CHOP 方案治療，其整體有效率超過95.0%，兩組結果具有一致性，進一步說明針對非霍奇金淋巴瘤患者在使用CHOP 化療同時聯合利妥昔單抗，可有效地提高臨床治療有效率，提高臨床治療效果。

針對非霍奇金淋巴瘤患者，本研究觀察組在使用CHOP 化療同時聯合利妥昔單抗干預，其所使用的利妥昔單抗為新型人鼠嵌合抗體，能高選擇性的結合CD20 抗原[12]，達到激活并促進補體和抗體介導的細胞毒性作用，誘導腫瘤細胞死亡[13]，進而提高化療藥物效果。而且利妥昔單抗還能溶解B淋巴細胞，抑制腫瘤細胞生長[14]，阻礙腫瘤組織新生血管生長，而且利妥昔單抗還能降低bcl-2 過度表達[15]，進一步加速腫瘤細胞的凋亡[16]，結合補體依賴性細胞毒性效應[17-18]，達到提高臨床治療效果的目的。

綜上所述，利妥昔單抗聯合CHOP 方案治療非霍奇金淋巴瘤，可有效的改善機體免疫能力，降低補體水平，抑制血管生長，減少并發癥，提高臨床治療效果。