地舒單抗注射液治療骨質疏松癥的單中心回顧性分析

于佳麗，何娜，2，邱婷婷，孔憲偉，翟所迪，2*

1 北京大學第三醫院藥劑科，北京 100191；

2 北京大學醫學部藥物評價中心，北京 100191

骨質疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微結構破壞、骨骼脆性增加和易發生骨折為特點的全身性疾病[1-2]。骨質疏松性骨折是骨質疏松癥最嚴重的并發癥之一，影響患者預后。據國際骨質疏松癥基金會（International Osteoporosis Foundation）的估算[3]，全世界每3s就會有1次骨質疏松性骨折發生；50歲以后女性約1/3罹患1次骨折。據我國2018年流行病學調查顯示[4]，65歲以上女性骨質疏松癥患病率達到51.6%。隨著人口老齡化問題日益凸顯，骨質疏松癥可能會加重醫療和經濟負擔。

骨質疏松癥的防治措施包括調整生活方式、骨健康基本補充劑（鈣和維生素D）、藥物干預（骨吸收抑制劑、骨形成促進劑等）和康復治療[2]。地舒單抗注射液可與核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）結合，阻斷RANKL與破骨細胞前體細胞表面的受體（RANK）結合，抑制破骨細胞激活，從而抑制骨吸收[5]。地舒單抗注射液（60mg/支）于2010年在歐洲和美國上市，2020年6月在我國上市，用于治療骨折風險高的絕經后女性骨質疏松癥，并被納入2020年國家基本醫療保險協議期內談判藥品。本品在我國上市時間較短，應用經驗尚不足，用藥現狀有待探究。本研究旨在開展地舒單抗注射液（60mg/支）的單中心藥物利用研究，了解用藥現狀，并分析其用藥合理性，為今后臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用本院信息系統（HIS），回顧性、連續納入2021年6月1日～12月31日使用地舒單抗注射液[Amgen Europe B.V.，注冊證號S20200019，規格60mg（1.0ml）/支（預充式注射器）]的住院患者。納入標準：18歲以上患者。排除標準：關鍵信息不完整者。

1.2 數據收集

基于預先設計的病例觀察表，收集納入患者的信息。① 一般資料：性別、年齡、身高、體重、體重指數 （body mass index，BMI）、分布科室等。② 診斷資料：出院主要診斷；骨質疏松癥相關診斷；高血壓、糖尿病、高脂血癥、3期及以上慢性腎功能不全 （chronic kidney disease，CKD）、類風濕關節炎、實體腫瘤、多發性骨髓瘤等合并癥。③ 地舒單抗注射液及其他抗骨質疏松藥物的用藥情況：地舒單抗注射液用藥方案、合并用藥及既往抗骨質疏松藥物治療方案。④ 地舒單抗注射液用藥前后的檢驗檢查（骨密度、血鈣）及不良反應發生情況。使用Epidata軟件錄入紙質版病例報告表。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，符合正態分布，非正態分布以中位數和四分位數表示；計數資料以n（%）表示。P<0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 患者基線資料情況

在本院2021年6月1日～12月31日使用地舒單抗注射液（60mg/支）的166例住院患者中，排除信息不可獲取者2例，最終納入164例患者。其中，男性17例（10.37%），女性147例（89.63%）；年齡44～99歲，平均年齡（69.79±9.34）歲；其中114例有身高記錄的患者平均身高為（157.89±7.53）cm；120例有體重記錄的患者平均體重為（60.66±11.23）kg，平均體重指數（BMI）為（24.58±4.82）kg/m2。164例患者分布在11個科室中，主要集中在骨科（111例，67.68%）、內分泌科（21例，12.80%）、疼痛科（12例，7.31%）、風濕免疫科（4例，2.44%）、血液內科（4例，2.44%）、腫瘤化療科（3例，1.83%）和老年內科（3例，1.83%）等。164例患者的中位住院時間為5（3，8）天。

2.2 疾病診斷與合并癥

2.2.1 出院主要診斷

164例使用地舒單抗注射液的患者的出院主要診斷中，椎管狹窄癥位居第1位（36例），之后是骨折（29例）、壓縮性骨折（25例）、糖尿病（16例）和頸椎病（13例）等。見表1。

表1 使用地舒單抗注射液患者的 主要出院診斷情況

2.2.2 骨質疏松相關診斷

患者的病歷記錄中，104例（63.41%）明確診斷為骨質疏松癥；84例（51.22%）患者首次診斷為骨質疏松癥；56例（34.15%）患者為重度骨質疏松癥；49例（29.88%）患者為骨質疏松性骨折。126例（76.83%）患者在住院期間接受了骨科相關手術。

2.2.3 合并癥與個人史

164例患者中，91例（55.49%）患者合并高血壓，54例（32.93%）患者合并糖尿病，6例（3.66%）患者合并類風濕關節炎，3例（1.83%）患者合并肝功能不全，2例（1.22%）患者合并3期及以上CKD。此外，有實體腫瘤（非骨腫瘤）患者11例（6.71%），骨腫瘤患者5例（3.05%），多發性骨髓瘤患者5例（3.05%）。個人史方面：6例（3.66%）患者有吸煙史，7例（4.27%）患者有飲酒史。

2.3 地舒單抗注射液及其他抗骨質疏松藥物用藥情況

2.3.1 地舒單抗注射液的用藥方案

164例患者均為首次使用地舒單抗注射液，其中160例（97.56%）患者遵從說明書中的給藥方案（60mg，單次皮下注射）；4例（2.44%）患者用藥方案是120mg（單次給予2支60mg規格的地舒單抗注射液）。這4例患者均被診斷為多發性骨髓瘤。

2.3.2 用藥前的血鈣情況

納入分析的164例患者中，147例（89.63%）患者使用地舒單抗注射液前有血鈣監測數據，用藥前血鈣均值為（2.29±0.91）mmol/L，其中有初始低鈣血癥（血鈣<2.0mmol/L）者15例（9.14%）。

2.3.3 骨密度情況

164例患者中，84例（51.22%）患者進行了骨密度檢查，但骨密度結果未錄入HIS系統。22例（13.41%）患者在病程記錄中提及骨密度檢查結果，腰椎骨密度T值為（-3.08±0.91）。

2.3.4 合并用藥情況

164例使用地舒單抗注射液的患者中，有141例（85.98%）患者聯合使用其他抗骨質疏松藥物，其中聯合使用碳酸鈣片者122例（74.39%），聯合使用碳酸鈣D3片者12例（7.32%），聯合使用骨化三醇者124例（75.61%），聯合使用鮭降鈣素者54例（32.93%），聯合使用其他抗骨質疏松藥物者8例（4.88%）。使用較多的聯合用藥方案包括：聯合使用碳酸鈣和骨化三醇患者66例（40.24%），聯合使用碳酸鈣、骨化三醇和鮭降鈣素患者50例（30.49%）。

2.3.5 既往用藥情況

164例使用地舒單抗注射液的患者中，僅9例（5.49%）既往接受過其他抗骨質疏松藥物治療，包括碳酸鈣[3例（1.83%）]、碳酸鈣D3[4例（2.44%）]、骨化三醇[6例（3.66%）]、鮭降鈣素[2例（1.22%）]及其他抗骨質疏松藥物[3例（1.83%）]。

2.4 不良反應發生情況

164例使用地舒單抗注射液的患者中，64例（39.02%）有用藥后血鈣水平監測數據，其中4例（2.44%）有低鈣血癥（血鈣<2.0mmol/L），但均未出現低鈣血癥相關癥狀；2例出現低鈣血癥的患者初始未聯合使用鈣劑和骨化三醇。未見其他不良反應報告。見表2。

表2 地舒單抗注射液不良反應發生情況

3 討論

地舒單抗注射液是目前國內唯一批準的RANKL抑制劑，為骨質疏松癥的治療提供了一種新的選擇。合理用藥有助于發揮其抗骨質疏松療效，并降低不良反應的發生風險。了解用藥現狀有利于優化臨床診療方案，基于本單中心的回顧性研究，發現地舒單抗注射液在超說明書用藥、用藥方案選擇、聯合用藥及用藥前后監測方面存在一些問題，有待改善。

3.1 超說明書用藥

地舒單抗注射液在美國和歐洲被批準用于骨折風險高的絕經后女性骨質疏松癥、男性骨質疏松癥及糖皮質激素、芳香化酶抑制劑等藥物繼發的骨質疏松癥[6-8]。目前，我國批準地舒單抗注射液用于治療骨折風險高的絕經后女性骨質疏松癥，其可降低椎體、非椎體和髖部骨折的風險。納入本研究的164例患者中，男性患者17例（10.37%），女性患者147例（89.63%）；60例（36.59%）患者在病程中未記錄骨質疏松癥相關診斷，存在超說明書用藥情況。這可能與國內外獲批適應癥差異及納入患者合并癥較多、出院診斷記錄忽視骨質疏松癥有關。建議醫師選擇抗骨質疏松藥物時，完備記錄骨質疏松相關診斷；確有超說明書用藥的臨床需求時，應做好超說明書用藥的備案工作。

3.2 臨床用藥方案

地舒單抗注射液有60mg/支和120mg/支2種規格，60mg/支規格用于治療骨質疏松癥，120mg/支規格用于骨巨細胞瘤的治療和實體腫瘤骨轉移、多發性骨髓瘤中骨相關事件的預防[9]。本研究僅分析地舒單抗注射液60mg/支規格，其治療骨質疏松時的給藥方案為60mg/次，皮下注射，每6個月1次。本研究發現有4例（2.44%）患者的用藥方案是120mg（2支60mg劑量的地舒單抗注射液）單次給藥，不符合說明書中的適應癥及用法用量。這4例患者均罹患多發性骨髓瘤，應使用120mg/支規格的地舒單抗注射液。考慮此情況可能由2種規格藥物可及性的差異或臨床醫師的認知不足所致。建議醫療機構同時加強2種規格藥物的可及性，醫師與藥師在用藥之前仔細研讀說明書的適應癥與用法用量，避免出現用藥差錯。

3.3 合并用藥

在地舒單抗注射液的Ⅲ期臨床試驗FREEDOM中[10]，納入研究的患者每天均至少補充1000mg鈣劑與400～800IU維生素D，以預防癥狀性低鈣血癥的發生，其說明書中亦提示“對于所有患者，攝入足夠的鈣和維生素D至關重要”。本研究發現164例患者中有116例（70.73%）同時補充了鈣劑和骨化三醇。考慮聯用碳酸鈣和維生素D類藥物患者比例較低的原因可能是患者年齡較大、合并癥較多、存在多重用藥，醫師可能會對加用鈣劑和維生素D有所顧慮，此外也可能與醫務人員認知不足有關。值得注意的是，相比骨化三醇等活性維生素D，普通維生素D作為地舒單抗注射液的聯用藥物可能更適宜、更經濟[11]，但普通維生素D制劑的可及性仍有待改善。

3.4 用藥前后監測與不良反應發生情況

地舒單抗注射液整體安全性較好，用藥后需要關注的短期不良反應包括肌肉骨骼疼痛、肢體疼痛、蜂窩組織炎和低鈣血癥等。隨著用藥時間的延長，還需關注非典型股骨骨折、頜骨骨壞死等不良反應[5，10，12]。本研究基于住院期間的短期隨訪，未發現不良反應相關癥狀，4例患者（2.44%）檢測時發現有低鈣血癥，且均好轉。

考慮到地舒單抗注射液在使用過程中存在低鈣血癥的風險，在用藥前應評估患者血鈣水平，糾正低鈣血癥情況。接受地舒單抗注射液治療的患者需同時補充足量的鈣劑和維生素D，并監測血鈣水平。本研究中，17例（10.37%）患者用藥前未評估血鈣水平，100例（60.98%）患者在用藥后未監測血鈣水平，提示用藥前識別低鈣血癥和用藥后監測血鈣方面有待改善。有文獻報道[13]，地舒單抗注射液誘導的低鈣血癥很有可能在后續用藥中發生，因此，建議不論是否有地舒單抗注射液用藥史，地舒單抗注射液給藥后均應監測患者血鈣水平并觀察可能發生的臨床癥狀。地舒單抗注射液Ⅲ期臨床試驗FREEDOM結果顯示[10]，低鈣血癥是罕見不良反應（發生率介于1/10 000～1/1000），但上市后監測數據顯示低鈣血癥的發生率遠高于臨床試驗[14]，考慮低鈣血癥的發生風險可能與患者臨床特征相關，具有用藥前血鈣水平偏低、CKD、聯用糖皮質激素等風險因素的患者更容易發生低鈣血癥[15-16]。

3.5 小結

本研究對抗骨質疏松新藥地舒單抗注射液的用藥現狀進行了回顧性分析，發現了用藥流程中有待改進的問題，研究結果有利于為促進抗骨質疏松合理用藥提供參考。本研究存在以下局限性：① 考慮到住院患者的診斷、治療及檢查檢驗信息的完整度，本研究僅連續地納入了使用地舒單抗注射液的住院患者，而未納入在門診處方地舒單抗注射液的患者，可能存在潛在的選擇偏倚。② 本研究為回顧性研究，相關信息均基于HIS系統獲取，因此存在部分患者BMI、骨密度等信息缺失的問題。③ 本研究納入的患者均為首次處方地舒單抗注射液，僅調查了單次用藥現狀，缺乏對地舒單抗注射液治療骨質疏松癥長期用藥安全性、依從性的探討。未來有待基于人群的縱向隨訪隊列進一步開展研究。

綜上，基于單中心住院患者的回顧性研究發現地舒單抗注射液（60mg/支）存在超適應癥用藥、用藥前后未監測血鈣水平、用藥過程中未補充鈣劑和維生素D、用藥方案不適宜等問題，有待進一步改善。未來我們將通過臨床藥師的反饋干預、采用住院醫囑審核系統等方法促進合理用藥，保障臨床用藥安全、有效、經濟。

合理用藥科普

骨質疏松癥

（一） 病因

①骨質疏松癥是一種以骨量低、骨組織微結構損壞、骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性代謝性骨病。骨質疏松癥按病因分為原發性和繼發性兩大類。骨吸收增加和/或骨形成減少及骨質量下降會導致骨質疏松癥。

②骨吸收增加因素：性激素缺乏、活性維生素D缺乏和甲狀旁腺激素（PTH）分泌增多、細胞因子表達紊亂、其他年齡因素等。

③骨形成減少的因素：遺傳因素、發育、營養、生活方式和全身性疾病（如內分泌因素疾病等）可致峰值骨量降低，加之隨著年齡增長，可致骨重建功能衰退，繼而致使骨形成減少。

④多重誘因可引發過度骨重建或骨重建過程中骨吸收與骨形成的失衡，造成骨量減少、骨質量下降，導致骨強度降低，最終發生骨質疏松癥。

（二） 癥狀

疼痛（多見腰背痛）、身長縮短、駝背、易骨折、呼吸功能下降、胸廓畸形、不明原因跌倒、便秘腹脹等。

摘自《常見病聯合用藥手冊》