Shprintzen-Goldberg綜合征1例報道并文獻復習

鐘瑜明 方曉麗 張相軍 宋萍

深圳市兒童醫院急診科，深圳 510028

Shprintzen-Goldberg 綜 合 征 （Shprintzen-Goldberg syndrome，SGS）是一種罕見病，Sugarman 和 Voge 首次于1981 年對該綜合征進行了描述，Shprintzen RJ 和Goldberg RB 在 1982 年正式成文報道并命名為 SGS［1］。隨著基因技術的發展，明確SKI 基因變異為其致病基因［2］，主要導致顱縫早閉，骨骼發育異常（四肢細長，類馬凡綜合征），異常外貌和不同程度的智力障礙［3］。國內未見詳細報道。深圳市兒童醫院診斷1例并查閱相關文獻，報道如下。

對象及方法

1、研究對象

患兒，男，G2P2，足月順產，無神經系統疾病家族史，哥哥一人，發育正常。孕產期正常，出生后肌張力低，目前運動發育落后，現1 歲，不會抬頭，不會坐，不會爬，予音樂或媽媽呼喚可見少許微笑。無抽搐。查體：神志清楚，不會抬頭，特殊面容（圖1A～C）：長頭畸形，前額突出，眼距增寬，淺眼眶，上腭狹窄，高顎弓，小下頜，心肺聽診未見異常，腹部查體未見異常，隱睪（圖1D），四肢肌張力低，手指和腳趾細長。輔助檢查：頭顱MRI 示雙側側腦室增寬，略變形，以左側側腦室前角較顯著，雙側腦室室管膜下囊腫，顱頸交界區枕骨大孔及下方椎管狹窄，椎管前后徑約5 cm，頸髓呈受壓表現。頭顱CT 示顱縫早閉，2 月大時腦電圖未見明顯紡錘波，背景活動偏慢，聽力篩查聽性腦干反應（auditory brainstem response，ABR）示Ⅰ波潛伏期延長，心臟彩超提示房間隔左向右分流，大小約0.37 cm。余未見異常。染色體核型正常：46XY。臨床考慮診斷SGS 可能，為進一步明確診斷，經家長知情同意，用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管抽取患兒及父母外周血各2 ml，送北京邁基諾基因檢測公司行全外顯子測序+拷貝數變異（copy number variation，CNV）檢測。

圖 1 Shprintzen-Goldberg 綜合征患兒特殊面容。A：前額突出，眼距寬，眼眶淺，小下巴；B：手指細長，韌帶軟；C：腳指細長，韌帶軟；D：隱睪

2、研究方法

2.1、基因組DNA 提取 采集患兒及父母外周血2 ml，用Qiagen Blood DNA minikit 試劑盒（Qiagen，德國）提取基因組DNA。

2.2、基因檢測及分析 采用北京邁基諾基因科技股份有限公司（北京，中國）定制的捕獲試劑盒，將目標區域的DNA片段進行富集后再借助高通量二代測序平臺進行測序并進行父母Sanger測序驗證。

2.3、生 物 信 息 學 分 析 采 用 SIFT、PolyPhen-2、Mutation Taster、REVAL 在線軟件對基因變異的致病性進行預測。

結 果

1、高通量測序結果

在患兒SKI 基因第1 外顯子區檢測到SKI 基因c.100G>C 雜合錯義突變，導致第34 位密碼子編碼的氨基酸由甘氨酸變異成精氨酸（p.G34R）。所檢測到的變異在人類基因突變數據庫（Human Gene Mutation Database，HGMD）已有同一位置不同核苷酸變化的文章報道［4］。Sanger 測序顯示患兒父母均未攜帶c.100G>C 雜合變異，因此患兒的變異為新發變異，見表1。

表1 Shprintzen-Goldberg綜合征患兒及其父母基因檢測報告

2、變異的生物信息分析

（1）c.100G>C 變異的SIFT 軟件預測分數為0，提示“有害的”；PolyPhen-2 軟件預測分數為0.999，提示“可能有損害的”；Mutation Taster 軟件預測分數大于0.999，提示為“致病的”；REVEL軟件預測分數為0.817，提示為“有害”。

3、變異的致病性分析

SKI 基因 c.100G>C 變異位于功能域（PM1）；查詢1000G、ExAC、GnomAD 數據庫在人群中的頻率均為收錄（PM2）；多種生物信息學蛋白功能預測軟件結果顯示變異有害（PP3）；經家系驗證分析，受檢人之父該位點無變異，受檢人之母該位點無變異，此變異為自發突變（PS2）；HGMD已有該位點不同氨基酸變化文章（PM5）。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）遺傳變異分類標準與指南，SKI 基因c.100G>A 變異致病性為致病性變異（PS2+PM1+PM2+PM5+PP3）。

4、臨床治療

患兒診斷SGS 明確后請神經外科會診暫無手術指征，一直康復治療中。臨床癥狀無改善，2021 年12 月因感染后呼吸衰竭去世。

討 論

SGS 是一種罕見病，目前發病率尚不明確，是一種常染色體顯性遺傳性疾病。主要臨床表現為顱縫早閉，智力輕度到中度的異常，伴特殊面容和骨骼發育異常。特殊面容包括頭部狹長，眼距增寬，眼球突出，外眼角向下，上顎高而窄，小下頜，耳位低。骨骼發育異常包括手指腳趾細長，四肢細長，脊柱側彎，關節攣縮或者過伸。另外伴有部分其他異常，包括心血管發育異常，漏斗胸，隱睪等。目前報道的基因突變為SKI 基因，國內尚未見詳細報道。本例患兒臨床符合顱縫早閉，發育落后，伴特殊面容，眼距增寬，上鄂高而窄，小下頜，并手指腳趾細長，關節過伸，韌帶軟。結合基因結果SKI突變，為新發突變。診斷明確。

SKI 基因位于 1 號染色體短臂 3 區 6 帶 3 亞帶（1p36.33-p36.32），包含9 個外顯子［5］。隨著醫學的發展，大家逐漸意識到基因SKI 變異在本疾病中的作用［5-6］。該基因提供指令，以制造一種蛋白質，調節轉化生長因子（TGF-TGF）信號通路。TGF-TGF 通路調控細胞生長、分裂（增殖）、細胞成熟實現特殊功能（分化）、細胞運動（運動性）、細胞自毀（凋亡）等多個過程。通過附著在該通路中的某些蛋白上，SKI蛋白可以阻斷TGF-羥甲基轉移酶信號。SKI蛋白存在于人體的許多細胞類型中，并在許多組織的發育中發揮作用，包括頭骨、其他骨骼、皮膚和大腦。

SGS 患者的 SKI 基因突變［5-6］，改變后的蛋白不再能夠附著在TGF-TGF 通路中的蛋白上并阻斷信號傳導。因此，該途徑異?；钴S。過量的TGF-TGF-TGF 信號改變了基因活性的調節，可能會破壞包括骨骼和大腦在內的許多身體系統的發育，導致廣泛的SGS的癥狀和體征。

SGS 需要與 Loeys-Dietz 綜合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS）及馬凡綜合征進行區分。LDS 是一種以血管、骨骼病變為特征的常染色體顯性遺傳結締組織?。?］。臨床癥狀表現以血管、骨骼、顱顏以及皮膚的癥狀為主［8］，智力很少受損。超過95%的個體有主動脈根部擴張或主動脈剝離。骨骼方面表現為漏斗胸或雞胸、嵴柱側彎、關節松弛或攣縮（通常包括手指）、四肢細長、馬蹄內翻足、頸椎畸形和/或不穩定。顱面方面表現為眼距過寬、唇顎裂或是懸壅垂分叉、頭顱骨過早閉合。主動脈病變尤其是主動脈夾層為LDS的主要致死原因。LDS大部份因TGF-BR1或TGF-BR2突變，少數由SMAD3或TGFB2突變所造成。這些基因的突變會對以血管及骨骼為主的相關結締組織功能造成影響。SGS與LDS臨床上相同的地方表現為顱縫早閉，四肢細長，關節松弛。不同的表現是SGS伴有不同程度的智力障礙，心血管異常較輕或者沒有；LDS無明顯智力障礙，但是心血管病變程度重，并成為主要的死因。并且兩者的突變基因不同［9］。

馬凡綜合征又稱蜘蛛指綜合征，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，致病基因為FBN1 基因突變［7］。主要表現為骨骼，眼和心血管的異常。骨骼異常表現為四肢及手指細長，漏斗胸或雞胸和脊柱側彎，顏面特殊面容（長頭畸形，面容瘦長）。眼部異常表現為晶狀體脫位，高度近視。心血管異常表現為心臟結構異常，主動脈瘤和主動脈夾層。大部分死因為主動脈瘤和主動脈夾層。SGS 與馬凡綜合征進行比較，在外貌上比較相似，四肢細長。最大的不同在于馬凡綜合征智力正?；蜉p度智力障礙，但心血管異常較嚴重合并眼部病變。SGS 無眼的病理改變，心血管病變輕或者沒有，但合并不同程度的發育遲緩，智力障礙［10］。本例患兒心臟結構異常已經痊愈，但運動語言發育遲緩，智力障礙嚴重。

SGS 是由于基因突變所導致的一類疾病，在基因治療方面尚無具體的治療方案。目前的治療主要集中在對癥支持方面。顱縫早閉是指一條或者多條顱縫過早閉合，使得顱腔不能適應體積不斷增大的大腦，顱骨限制、壓迫不斷增長的腦組織，引起顱內壓增高和腦功能障礙，同時未閉合的顱縫受壓不斷增寬，致使頭顱畸形。本病存在顱縫早閉伴頸椎骨發育異常［11］，應定期檢查患兒的發育情況，如果由于顱縫早閉導致腦組織受壓，顱內高壓，腦積水等癥狀，可以考慮顱骨塑性重建手術，不同的畸形手術方式有所不同［12］。本例患兒經過神經外科綜合評估，結合患兒狀況及家長經濟條件，暫不手術，動態觀察。針對運動語言發育遲緩，認知功能障礙，可以行康復治療。包括但不限于語言功能訓練，肢體活動功能訓練等。通過多學科的協助，提高患兒的生長發育水平及提高患兒的生活質量。

綜上所述，SGS 是一種常染色體顯性遺傳病，基因突變可為新發突變或遺傳所致，可表現為不同程度的語言運動發育遲緩，智力障礙，伴有顱縫早閉，外貌異常，四肢細長伴關節韌帶松弛，臨床上需要與LDS及馬凡綜合征進行鑒別，治療上予對癥支持為主，通過多學科的綜合治療改善發育水平及提高生活質量。及時完善基因檢測可協助診斷。

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