子宮頸神經內分泌癌16例臨床病理特征及預后影響因素分析

周冬梅 鐘敏 生秀杰

廣州醫科大學附屬第三醫院婦科，廣州 510150

子宮頸神經內分泌癌（NECC）是臨床上罕見的、極具侵襲性的宮頸惡性腫瘤，發病率極低，在宮頸惡性腫瘤中僅占0.9%～1.5%［1-2］。1997 年，美國癌癥研究會對NECC 分類如下［3］：典型類癌、非典型類癌、大細胞神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma of large cell type，LCNEC）及小細胞神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma of small cell type，SCNEC），2014 年世界衛生組織（WHO）婦科腫瘤分類將其分為低級別神經內分泌癌（典型類癌、非典型類癌）和高級別神經內分泌腫瘤（LCNEC、SCNEC）兩類。有研究發現國際婦產科聯盟（FIGO）Ⅰ～ⅡA 期、ⅡB～ⅣA 期和ⅣB期的5 年生存率分別為36.8%、9.8%和0.0%，而相比宮頸鱗癌65.0%的5 年生存率來說，預后極差［4］。因此，分析影響NECC的預后因素，對于尋找有效治療方式具有重要的臨床意義。本文就16例NECC 患者的臨床病理特點及預后進行回顧性分析，探討其預后影響因素，尋找改善預后的治療方案。

資料與方法

1、一般資料

回顧性分析2012年7月至2021年8月廣州醫科大學附屬第三醫院婦科收治的16 例NECC 患者的臨床病理、初始治療及預后資料。患者及家屬知情同意，且簽署知情同意書；本研究經廣州醫科大學附屬第三醫院倫理委員會批準。

2、診斷標準

主要依靠組織學及免疫組化進行診斷。病理均由2 名高年資副主任醫師共同閱片診斷。按WHO 分類標準（2004年版），病理類型包括：小細胞癌、大細胞癌、非典型類癌和混合型。

3、隨訪

采用電話及門診復診等方式對患者的生存及復發情況進行隨訪。統計患者的總生存期（OS）及無進展生存期（PFS）。

4、統計學處理

采用SPSS 17.0 統計軟件，用Kaplan-Meier 方法計算生存率，生存率比較采用log-rank 檢驗，用Cox 比例風險模型進行多因素預后分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、臨床資料

本研究共納入16例NECC 患者，其臨床病理、治療及預后資料見表 1。年齡 23～63（42.94±1.2）歲，中位年齡44.5 歲；腫瘤長徑 1.0～10.0（5.03±1.9）cm。16 例均以陰道流血包括接觸性出血為首發癥狀，其中4 例伴陰道排液，1例出現神經內分泌癥狀，表現為大量腹水及頑固性低鈉血癥。10 例患者高危型人乳頭狀瘤病毒（HPV）陽性，僅2 例有分型（16 型陽性 1 例，18 型陽性1 例）。14 例為非妊娠期診斷，2例為妊娠期診斷。

表1 16例NECC患者臨床病理、治療及預后

2、病理類型及分期

FIGO 2009 病理類型：10 例（62.5%）單一型NECC（小細胞癌 9 例、大細胞癌 1 例），6 例（37.5%）混合型（鱗癌伴NECC 4 例，腺癌伴NECC 2 例）。患者免疫組化結果顯示：突觸素（Syn）、嗜鉻粒素A（CgA）、CD56 的陽性率分別為93.8%（15/16）、18.8%（3/16）、87.5%（14/16）。FIGO 2009 分期：ⅠB 1期2例，ⅠB 2期7例，ⅡA 2期2例，ⅡB期1例，ⅢA期1例，ⅢB期1例，ⅣB期2例。本研究將期別≤ⅡA期劃分為早期，>ⅡA 期劃分為晚期，早期11 例（68.8%），晚期5 例（31.2%）。15 例手術治療患者中出現宮頸深間質浸潤（浸潤深度>1/2）者10 例（66.7%），出現淋巴血管間隙浸潤（LVSI）者 13 例（86.7%），出現盆腔淋巴結轉移者 8 例（53.3%）。

3、治療方法

在初始治療中，15 例患者接受手術治療：13 例手術方式為廣泛性子宮切除術+雙側附件切除術+盆腔淋巴結清掃術，2 例妊娠期診斷NECC、產前大量流血行緊急剖宮產+全子宮切除術，1 例ⅣB 期僅放療1 次放棄治療。5 例接受新輔助化療：3 例TP（紫杉醇+卡鉑）方案，2 例行EP（依托泊苷+順鉑）方案。15例術后患者接受輔助治療的有14例，其中4例接受聯合放化療，6例接受單純化療，4例接受單純放療，1例放棄術后輔助治療。化療方案：3例TP方案，7例EP方案，3～6個療程。

4、預后隨訪

中位隨訪24.5（2～97）個月。中位PFS 18.5（0～78）個月，中位OS 24.5（2～83）個月，2 年生存率50.0%，5 年生存率12.5%。15例手術患者中，6例無復發及轉移；1例發生盆腔轉移仍帶瘤存活；8例死于多發轉移所致的多器官功能衰竭（4 例肺、肝、腰骶椎、骨盆轉移，4 例腹腔、膈角、縱隔、鎖骨下多發淋巴結轉移）；1例未手術患者（ⅣB期）僅放療1次放棄治療，隨訪3個月因多器官功能衰竭死亡。

5、預后影響因素分析

通過Kaplan-Meier 法進行單因素分析結果顯示，年齡（≥40 歲）、FIGO 分期（2009）>ⅡA 期、盆腔淋巴結轉移、術后化療對PFS、OS有顯著性影響（均P<0.05）。新輔助化療、腫瘤長徑≥4 cm、淋巴脈管間隙浸潤、深肌層浸潤、術后放療、含小細胞癌成分、病理類型（單一型或混合型）對PFS 及OS均無顯著性影響（表2）。將與預后相關的單因素納入Cox比例風險模型中分析，發現FIGO 分期>ⅡA 期（HR=0.168，95%CI：0.038～0.743，P=0.019）是影響 PFS 的唯一獨立因素，術后化療（HR=5.034，95%CI：1.137～22.282，P=0.033）則是影響OS的唯一獨立因素，見表3。

表2 16例NECC患者預后影響因素單因素分析結果

表3 16例NECC患者預后影響因素多因素分析結果

討 論

1、流行病學與病因

NECC是宮頸癌的一種罕見特殊病理類型，僅占宮頸癌的0.9%～1.5%［1-2］。各年齡段均可發病，但中年婦女更常見，文獻報道 NECC 發病的中位年齡為 45～50 歲［5］。本研究16 例患者的發病中位年齡為44.5 歲。有文獻報道，與宮頸鱗癌類似，在大多數小細胞和大細胞NECC 中檢測到高危 HPV DNA［6］。一項薈萃分析中，Castle 等［7］分析了 403 例小細胞和45 例大細胞NECC 的高危型HPV 感染情況，結果顯示高危型HPV感染在小細胞癌和大細胞癌中的占比分別為85%、88%，并且感染的主要亞型是18 型和16 型，推斷高危型HPV 感染是大多數NECC 病例的根本原因，從而推測大多數NECC 都可以通過一級預防措施——接種HPV 疫苗來預防。但也有研究認為NECC 與HPV 感染無明確相關性［8］。本研究中有10 例（62.5%）高危型HPV 陽性，因多數未進一步分型，HPV 感染及其亞型是否與NECC 有關有待聯合多中心、擴大病例數做進一步研究。

2、臨床表現與診斷

與其他類型宮頸癌一樣，最常見的臨床表現為陰道不規則流血、接觸性陰道出血、陰道排液增多，偶有盆腔痛或腫瘤壓迫癥狀，僅極少數患者伴有庫欣綜合征、低血糖癥、視覺障礙、副腫瘤綜合征等一些罕見神經內分泌癥狀。本研究中16 例患者均以陰道不規則流血為首發癥狀就診，僅1例出現神經內分泌癥狀，表現為大量腹水及頑固性低鈉血癥。目前，臨床報道NECC 患者出現副腫瘤綜合征的病例極為罕見，究其原因可能是因NECC 雖然具有分化成內分泌細胞的潛能，但并不分泌肽類激素，或分泌的肽類激素缺乏生物活性或活性不足［4，9］。

本研究16例NECC 患者都以陰道流血或伴陰道排液就診，婦檢發現宮頸病變，均為宮頸活檢確診。NECC 的診斷主要依靠病理組織學檢查，并結合免疫組化結果。在排除其他部位原發性神經內分泌腫瘤轉移后，需達到的診斷標準：≥2 種神經內分泌標志物（CgA、NSE、CD56、胰多肽、胃泌素、血清素、5-HIAA 等）加上≥1 種上皮性組織標志物（AE1/AE3、CAM5.2、EMA、CEA、CK7、CK20、TTF-1 等）即可確診。其中NSE、Syn、CD56 是最有意義的神經內分泌標志物［10］。CD56和Syn敏感性較高，但因CD56在其他類型宮頸癌中也有表達，故其特異性最低［11］。

3、治療與預后

本研究結果顯示NECC患者預后較差，中位PFS 18.5個月，中位OS 24.5 個月。一項回顧性研究納入了188 例SCNEC顯示，FIGOⅠ～ⅡA 期、ⅡB～ⅣA 期和ⅣB 期的 5 年生存率分別為36.8%、9.8%和0.0%，相比宮頸鱗癌65.0%的5 年生存率來說，預后極差［4］。本研究對年齡、FIGO 分期（2009）、盆腔淋巴結轉移、術后化療、新輔助化療、腫瘤長徑、淋巴脈管間隙浸潤、深肌層浸潤、術后放療、含小細胞癌成分、病理類型（單一型或混合型）進行預后分析。單因素分析結果顯示，年齡、FIGO 分期（2009）、盆腔淋巴結轉移、術后化療對PFS 及OS 均有顯著性影響。多因素分析顯示，FIGO 分期>ⅡA 期是影響PFS 的唯一獨立因素，術后化療則是影響OS的唯一獨立因素。這就提示腫瘤期別晚（>ⅡA 期）是影響PFS 的獨立預后因素，期別越晚PFS 越差，術后化療可改善OS。

由于NECC 發病率低，缺乏前瞻性大樣本研究，因此，目前國內外對于NECC 尚無公認診療指南可遵循，缺乏統一標準的治療方案，專家共識和回顧性研究也并沒有得出一致推薦的診療策略，但共同建議是采取包括根治性手術、化療、放療等多種治療手段的個體化綜合治療［12］。2011 年美國婦科腫瘤學會（SGO）和2014 年國際婦科腫瘤協會（GCIG）發布的共識，總體治療原則是推薦對于各期NECC進行綜合性治療，早期以根治性手術聯合化療為主，中晚期則以放化療為主［13-14］。

2018 年一項薈萃分析，共納入112 項臨床研究共3 538 例NECC 患者，研究結果顯示NECC 最常見的初始治療是根治性手術聯合化療，目前尚無統一的標準化療方案，最常見的是鉑類（順鉑或卡鉑）聯合依托泊苷［15］。

有研究表明，NECC 極具侵襲性、極高的淋巴和血行播散能力，早期病例中一半以上的已經發生脈管轉移，骨、腦、肝等是最常見的遠處轉移部位，即使早期診斷病死率也較高［16-18］。本研究中，初始治療緩解后復發的9 例患者中，8 例（88.9%）出現遠處轉移，體現了NECC 極易出現遠處轉移復發的特點。因此，化療作為控制隱匿性遠處轉移的主要治療手段，在各期別NECC 治療中應用普遍，即便是早期患者，也常聯合化療。大多數回顧性研究結果肯定了化療 對 NECC 預后 的積極 影響。 Lee 等［19］研究 報 道，對102 例≤ⅠB 2 期SCNEC 患者進行預后分析結果顯示，術后接受化療的患者生存率顯著高于未化療者，FIGO 分期、化療是SCNEC 影響預后獨立因素。與本研究結果一致，提示化療可改善預后。

同樣由于發病率低，缺乏前瞻性研究數據，放療在NECC 治療中的作用存在爭議。另有研究認為腫瘤長徑>4 cm的早期患者，初始治療行根治性放化療組的預后優于根治性手術切除組［20］。一項基于SEER 數據庫的研究顯示對于出現遠處轉移（M1）的晚期NECC 來說，放療是影響OS 唯一獨立因素，能改善遠期生存［21］；但如未出現遠期轉移（M0），聯合放療并沒有提高生存優勢。另一項國內回顧性研究納入89 例NECC 患者生存分析結果顯示，腫瘤分期Ⅰ～ⅡA 期、長徑>4 cm 的患者，接受新輔助化療并不能改善遠期生存率，淋巴結陰性的患者，接受放療OS 較未接受者更差（P=0.118）［22］。本研究中，無論單因素或多因素分析均提示術后放療不是影響PFS、OS的因素，也就是說明術后輔助性放療作用有限，并不能改善患者的預后。為探討放療對于NECC的作用，亟需更多研究提供更多臨床證據。

目前盡管采用了手術、放化療聯合的個體化綜合治療方案，但其5 年生存率僅30%［4］，因此探索新的治療手段十分必要。Frumovitz 等［23］研究報道，在初治中使用過順鉑或卡鉑聯合依托泊苷化療方案的復發性NECC 患者中三聯療法——“拓撲替康、紫杉醇和貝伐珠單抗”優于鉑類為基礎的方案。近年來，靶向治療、免疫治療等在治療上也有一些探索［24-25］，納武單抗、甲乙酮抑制劑曲美替尼在復發性NECC 獲得持續緩解，但這些都是基于個案報道，其臨床應用指征及價值需要更多研究提供更客觀的臨床證據。

綜上所述，NECC 發病率低、惡性程度高、預后差，是一種非常兇險的特殊類型宮頸癌，目前無統一標準化治療方案。本研究通過回顧性分析NECC 患者的臨床病理、初治方案及患者預后情況，結果顯示腫瘤分期和術后化療是影響患者預后的獨立因素，意味著提高腫瘤早期診斷率，并在根治性手術后輔助化療可以改善患者的預后。