結腸直腸癌術后患者健康相關低生活質量風險因素的研究

白峰 楊劍飛 張小雷 劉亞彬

近期外科手術和內科抗腫瘤療法延長了腫瘤患者的生存期，腫瘤患者健康相關生活質量開始得到越來越多的關注。被診斷為結腸癌對于患者是個巨大的打擊，他們還會受到癌癥及相關并發癥的負面影響，所以找到健康相關生活質量程度的危險因素，了解這些病人的需求改善生活質量應該得到重視。健康相關生活質量是多種因素共同體，并且以主觀為主很難被定量[1]，歐洲癌癥研究和治療組織的生活質量問卷C30(EORTC QLQ-C30)經過充分驗證，已被開發用于捕捉癌癥特異癥狀，并被廣泛使用[2]，個別報道統計分析簡陋不能引起重視[3]。國外有結腸癌術后利用回歸分析，但是這些研究利用了經濟學常用的線性回歸分析應用生物學醫學轉歸預測過于理想化，不能更好地反映危險因素的作用[4，5]。我們改良試驗設計探討尋求結腸直腸癌術后健康相關生活質量的風險因素。

1 對象與方法

1.1 調查對象 連續選取2019年 5～6月入住河北醫科大學第四醫院行手術治療結直腸癌病例212例，其中拒絕手術11例，拒絕問卷調查9例，嚴重并發癥手術禁忌不能手術治療患者12例，不能回答問卷3例，其他情況4例做為刪失數據。173例做為非刪失數據進行隨訪問卷調查同時同意加入臨床試驗患者簽署知情同意書。6個月后隨訪，死亡5例，11例未收回調查問卷，共得到非刪失數據問卷結果157例。同時收集年度入院患者1 223例的人口統計學特征和試驗病例人口統計學特征對比提供結論外延性證據[6]。

1.2 方法

1.2.1 人口統計學特征和腫瘤分期數據收集：最后診斷，年齡，性別，吸煙狀況，體重指數，麻醉狀況分級，手術及手術方式，腫瘤分期由出院病例首頁收集。年齡做為連續變量處理。吸煙按照分層為不吸煙；曾經吸煙指至少戒煙10年以上；吸煙。體重指數按照體重除以身高的平方計算。

1.2.2 HRQoL調查問卷：EORTC QLQ-C30是由EORTC生活質量研究小組開發的HRQoL問卷，用于評估臨床試驗中癌癥患者的生活質量[7,8]。它由30個條目構成，其中5個功能領域分類(身體功能，角色功能，情緒功能，認知功能，社會功能)，3個癥狀領域分類(疲倦，惡心嘔吐，疼痛)，6個單獨領域條目(氣促，失眠，食欲喪失，便秘，腹瀉，經濟困難)，問卷最后2個條目評估總體健康。原始得分經過標準化轉化成為0～100標準分數，功能領域得分越高說明功能和生活質量高，癥狀領域分數越高生命質量越差。≤50分分割低功能狀態和高功能狀態(無癥狀和有癥狀狀態)把標準分數轉化為二分類結局[9]。

1.3 統計學分析 應用R 統計軟件version 4.1.1，計數資料采用χ2檢驗，計量資料中位數和四分位數表示，采用秩和檢驗[10]。用R軟件提供的多重插補法處理缺失數值。每個EORTC QLQ-C30領域或條目采用多元logistic回歸分析進行分析，性別女vs男，不吸煙和曾經吸煙vs吸煙，麻醉分級1和2 vs 3和4，非急癥手術vs急癥手術，腫瘤分期1～3期vs 4期，正常體重指數vs低和高體重指數，未造口腸切除術vs造口并腸切除手術和造口未行腸切除手術。作為多元回歸方程啞變量，其中性別女，不吸煙，麻醉分級1～2，非急診手術，腫瘤TNM 1～3期，正常體重指數中年齡段，未造口腸切除術作為多元回歸方程的基線變量，以被轉化為二分類變量的EORTC QLQ-C30問卷評分做為結局變量。

2 結果

2.1 212例入選本試驗中，157例完成問卷調查，55例未能完成最后問卷，年度入院患者1 223例病例。212例入選病例與年度病例的統計學特征：吸煙狀況，體重指數，腫瘤分期差異無統計學意義，入選患者結論具有一定的代表性。完成問卷調查157例和55例未完成問卷病例體重指數差異無統計學意義(P>0.05)，但手術方式、是否造瘺，腫瘤分期差異有統計學意義(P<0.05)，表示隨意舍去刪失值會對結果產生偏倚。所以以R語言的多重插補法(MI)處理缺失數據保證統計結果的穩健性。見表1。

表1 參與研究受試者基線統計學特征

2.2 預后因素多元Logistic回歸分析 吸煙，麻醉分級(Ⅲ～Ⅳ)，體重指數不正常，高齡，腫瘤分期Ⅳ期，造漏手術的危險因素的患者預示更低的健康相關生活質量。見表2、3。

表2 受試者多元logistic回歸分析

3 討論

本試驗的主要發現是結直腸癌病例中有更高或低的體重指數，高領，更高的麻醉分級(意味著更多的合并癥)，吸煙，TNM分期4期(腫瘤晚期)，造瘺術合并腸切除或造瘺未行腸切除手術，將有更低的健康生活質量。性別的不同對于健康相關生活質量有少量影響，急癥手術與否對健康相關生活質量沒有明顯影響。本試驗的連續隊列和年度患者的統計特征比較差異無統計學意義(P>0.05)，本研究的結論有良好的外延性。

本研究顯示更高體重指數BMI導致更低的身體功能，更嚴重的惡心嘔吐，疼痛，氣促。這個觀察結果也被其他一些研究[11]報道。不斷增加的證據表明高體重指數和久坐生活方式高度相關，同時 Schlesinger等[12]發現無肥胖狀態與高生活質量有強相關性。提示高體重指數可能關系不良生活習慣從而影響結直腸的發病和預后。但是沒有報道低體重指數與健康生活質量的關系，本試驗發現了低體重指數可以導致更高的疲倦，惡心嘔吐，腹瀉及經濟困難。低體重指數病例可能與生活困難，更多的并發癥[13]，更嚴重的腫瘤分期相關，從而影響健康生活質量。

麻醉分級3～4級意味著患者可能擁有更多并發疾病例如糖尿病，冠心病等對于總體健康，身體功能，疲倦，惡心嘔吐，失眠和氣促擁有負面影響。這個結論和其他關于結腸癌或其他癌癥如頭，頸部，肺部及前列腺癌的結論[13]一致。在乳腺癌的研究中并發疾病可以解釋大多數的分層臨床變量和人口統計學特征變量[14]。提示可能作為工具變量提高方程預測準確性。

在6個月的隨訪中吸煙病例擁有更低的健康相關生活質量，明顯更低的情緒功能，社會功能，更突出的癥狀疲倦，惡心嘔吐，腹瀉及經濟困難，這個結論和對普通人群研究[15]及對結腸癌患者[16]研究中的結論一致。這兩項試驗報告吸煙與更低的身體健康，更低的精神健康及活動受限明顯相關性。同時也報道了在結直腸癌患者中吸煙率明顯高于未得癌癥的同齡群體。這個生存下來的病例的年齡調整后的吸煙率也明顯高于其他癌癥患者[17]。提示吸煙對于結直腸癌發生發展和預后有明顯影響。

表3 受試者多元logistic回歸分析結果

TNM分期4期對于總體健康，身體功能，社會功能，情緒功能，疲倦，疼痛，氣促，食欲喪失有明顯的負面影響。TNM4期病例有著較低的生存期和更嚴重的并發癥對于術后6個月的生存明顯影響[18],從而可以導致更低的健康生活相關質量，這結論和常識相符。Tiselius等[19]研究結論TNM分期4期對于健康生活質量沒有影響。他們的研究主要使用的健康相關生活質量標準化100分后直線回歸，由于生命質量測定量表EORTC QLQ-C30問卷的問題是分層問題。直線回歸并不適合此種情況，從側面證明了具有分類變量的logistic回歸比期直線回歸更有優勢。

年齡因素隨著年齡越低意味著更低的社會功能和更嚴重的失眠癥狀。低齡患者面對結直腸癌手術的健康相關生活質量比高齡患者更低一些。可能與更大的心理壓力更快的病情進展有關[20]。

造口手術對于健康相關生活質量的影響一直有矛盾的結論。大部分研究都是關于直腸癌手術[21]。本研究顯示造口手術對于總體健康，身體功能，角色功能，社會功能，疲倦惡性嘔吐，疼痛，失眠等方面有顯著影響。這個結論和Tiselius等[19]一致。加之一項結直腸癌前瞻性研究顯示78%的人認為有沒有造瘺口對于以后生活影響巨大[22]。造口手術加強患者心理疏導，保證其快速適應手術后生活方式對于提高健康相關生活質量，同時造口手術和TNM分期，生存期，腫瘤復發速度有明顯相關[23]。

男性在經濟困難方面，女性在社會功能方面有較低的健康相關生活質量。急癥手術有著更多疲倦癥狀。但是總體上對于健康相關生活質量影響不大。但是也應該引起相應的關注。這與部分研究[14-19]結論不同,可能與統計方法改變后對于變量改變更加精準有關。將本研究結果和其他研究直接比較很難，因為在方法學，變量選擇中存在很大的差異[24]。然而擁有本試驗一致結果，Fakkila等[25]報道疼痛、疲倦及經濟困難顯著降低健康相關生活質量。德國Jansen等[4]報道了失眠和經濟困難為低健康相關生活質量。

統計方法學在大部分研究沒有得到重視，首先，對于觀察性數據數據處理恰當統計學方法，恰當的工具變量，影響因素變量選擇對于得到穩健可信結果至關重要，簡單類似正態分布的單因素統計結論非常脆弱[26，27]。一部分研究將生命質量測定量表EORTC QLQ-C30問卷結果標準化100分后多元線性回歸處理[5,6,19]。將生命質量測定量表EORTC QLQ-C30問卷變換成二分類變量，利用擁有值域0～1的廣義logistic的“S”曲線對于分類結果處理可以更合理解釋問卷的最終結果[27，28]。恰當的變量轉化對于結論解釋，一些國外研究將體重指數作為連續變量處理[13-19]，忽略了低體重指數病例，這些病例和腫瘤分期及合并營養并發癥，家庭貧困明顯相關性，可以影響健康相關質量，本研究將體重指數轉化為啞變量后發現此種關系[29,30]。其次，對于刪失數據大部分研究就是一刪了之，但是從本試驗的統計學特征上看，被排除的患者，大部分有更多的共患疾病，更晚的腫瘤分期，這些數據刪除一定對結論帶來偏倚。多重插補可以更加充分的利用刪失數據[27]，從而得到更加穩健的結論。所以廣義線性logistic回歸模型，恰當的相應變量變換，多重插補的應用處理本研究問題更加具有優勢。將本研究連續隊列和年度患者統計學特征的一致性，說明本研究具有外延性[19,21]。

總之，在6個月隨訪中具有吸煙，麻醉分級(3～4)，體重指數不正常，高齡，腫瘤分期Ⅳ期，造漏手術因素患者與相應的基線患者因素具有更低的與健康相關生活質量。本研究結果可以對結直腸癌術后患者與健康相關生活質量提供更加個體化關注，對改善其生活質量提供幫助。