ω-3多不飽和脂肪酸對妊娠期高血壓疾病的免疫調節作用

馬春星 王思思 賀英 李曉雅 梁登輝 舒麗莎

妊娠期高血壓疾病是嚴重威脅母嬰健康和生命安全的產科常見病癥，是造成孕產婦死亡、胎兒早產的主要原因之一。它是一種多因素、多通路、多機制介導的綜合征[1]，其中免疫失衡導致的炎性反應對于疾病的發生和進展具有重要的促進作用，并可能成為妊娠期高血壓疾病治療的靶點[2]。而ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 PUFAs)作為一種重要的免疫調節因子日益受到關注，它不僅是一種必須脂肪酸，還具有調節免疫、抑制全身炎性反應、降低心血管事件發生率、促進胎兒神經系統發育等多種功能，這類脂肪酸主要包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸 (DHA)、亞麻酸、魚油等[3-5]。在中國，妊娠期補充這類物質被廣泛接受，被認為可能改善妊娠結局[6-8]，但是也有研究認為過量補充可能加重炎性反應[9]。本研究為早發型妊娠期高血壓疾病患者補充ω-3 PUFAs，探討其對臨床指標、炎性介質變化及臨床轉歸的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入對象為2016年1月至2020年6月我院產科門診產檢的孕20周至27+6周初步診斷妊娠期高血壓、子癇前期無需住院治療的患者[10]。詳細詢問病史如妊娠前有無高血壓、腎病、糖尿病及自身免疫性疾病等病史或表現， 有無妊娠期高血壓疾病史；了解患者此次妊娠后高血壓、蛋白尿等癥狀出現的時間和嚴重程度；有無妊娠期高血壓疾病家族史；仔細查體，測量血壓，同一手臂測量>2次，每次間隔4 h，并行血常規、尿常規、肝腎功能等常規化驗。共納入149例。使用隨機數字表法將納入患者分為對照組74例與試驗組75例。2組患者年齡、發病周數、子癇前期的比例、孕次、BMI及退出試驗比例等基線資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 納入標準[11]妊娠20周后首次出現高血壓， 收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg，伴或者不伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機尿蛋白≥ (+)；無蛋白尿但伴有以下任何一種器官或系統受累： 心、肺、肝、腎等重要器官， 或血液系統、消化系統、神經系統的異常改變，胎盤-胎兒受到累及。

1.3 排除標準[10](1)重度子癇前期：①血壓持續升高： 收縮壓≥160 mm Hg和 (或) 舒張壓≥110 mm Hg；②持續性頭痛、視覺障礙或其他中樞神經系統異常表現；③持續性上腹部疼痛及肝包膜下血腫或肝破裂表現；④肝酶異常： 血丙氨酸轉氨酶 (ALT)或天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)水平升高；⑤腎功能受損：尿蛋白>2.0 g/24 h；少尿 (24 h尿量<400 ml、或每小時尿量<17 ml)或血肌酐>106 μmol/L；⑥低蛋白血癥伴腹水、胸水或心包積液；⑦血液系統異常：血小板計數呈持續性下降并低于100×109/L； 微血管內溶血：表現有貧血、黃疸或血乳酸脫氫酶 (LDH) 水平升高；⑧心功能衰竭；⑨肺水腫；⑩胎兒生長受限或羊水過少、胎死宮內、胎盤早剝等。(2)子癇：子癇前期基礎上發生不能用其他原因解釋的抽搐。(3)既往存在的高血壓或在妊娠20周前發現收縮壓≥140 mm Hg和 (或) 舒張壓≥90 mm Hg。(4)妊娠前期自行補充EPA、DHA、亞麻酸、魚油等ω-3 PUFAs制劑。

1.4 治療方法 對納入試驗患者充分告知病情及注意事項、保證充足睡眠并酌情降壓治療，降壓藥物為拉貝洛爾(江蘇迪賽諾制藥有限公司，50～150 mg口服， 3～4次/d)。收縮壓控制在130～155 mm Hg， 舒張壓控制在80～105 mm Hg，必要時聯合硝苯地平緩釋片(揚子江藥業集團，20 mg， 1～2次/d，口服)[10-12]；在此基礎上試驗組患者每天給予DHA軟膠囊1粒(拜爾公司提供)，含DHA 200 mg。

1.5 觀察指標 每周復診監測疾病進展，行常規化驗，觀察血紅蛋白、血小板、24 h尿蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、尿酸、肌酐及乳酸水平的改變，同時留取治療開始及治療4周后血標本,應用ELISA法檢測炎性指標IL-6、TNF-α、CPR變化。

1.6 退出試驗標準 病情進行性加重達重度子癇前期或子癇診斷標準需住院治療；出現流產、早產、胎盤早剝、胎兒宮內狀況不佳(胎兒宮內窘迫、胎死宮內、胎兒發育遲緩)等并發癥需住院處理的患者。

2 結果

2.1 疾病進展情況 隨著疾病進展，試驗組退出12例，對照組退出17例，發生率差異無統計學意義(P=0.32)，退出實驗原因分別是進展為重度子癇前期、出現胎盤早剝、胎兒宮內狀況不佳、發生自發性流產、早產需住院治療等，發生率差異無統計學意義(P>0.05),所有患者無子癇發生。見表2。

表2 2組疾病進展情況比較 例

2.2 常規血尿指標 血常規、肝腎功能檢查發現血紅蛋白、血小板、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、肌酐在對照組與試驗組間治療前后差異無統計學意義(P>0.05),2組間24 h尿蛋白定量、尿酸、乳酸、乳酸脫氫酶治療前差異無統計學意義(P>0.05)，治療后數值上升，差異有統計學意義(P<0.05)；但試驗組上升趨勢小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組常規血液指標比較

2.3 炎性指標 對照組與試驗組炎性指標(IL-6、TNF-α、CRP)治療前差異無統計學意義(P>0.05)，治療4周后指標(IL-6，TNF-d、CRP)均上升，與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)，試驗組在治療后各指標上升趨勢明顯小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組炎性指標比較

3 討論

妊娠期高血壓疾病是妊娠期特發的、常見的可引起孕產婦多臟器功能障礙的疾病，影響2%～10%的孕產婦，同時在全世界范圍內致死人數占孕產婦死亡總數的15%～20%，也是導致早產的重要原因之一[13]。其發病機制尚不完全明確，其中被廣泛接受的一種觀點認為胎盤螺旋動脈重鑄不足，胎盤缺血缺氧，導致血管內皮損傷、氧化應激及全身炎性反應發生，進而引起免疫失衡，體內促炎因子如IL-6、TNF-α等表達上調、抗炎因子IL-4、IL-10水平下降，縮血管物質、ET-1和ROS 產生增加，而擴血管物質如NO 減少、有效性減弱，最終發生高血壓，并逐漸損害全身臟器，導致子癇前期-子癇綜合征發生[2,14-17]。動物實驗也表明通過向小鼠體內注入Th1-like細胞[18]或者激活Toll-like receptors[19]均可導致免疫失衡，用于建立妊娠期高血壓疾病動物模型。這也間接說明免疫失衡、促炎因子分泌增多可促進妊娠期高血壓疾病的發生、發展。

ω-3 PUFAs作為一種必須脂肪酸是一種免疫調節因子，是免疫營養的重要組成部分，包括α-亞麻酸 、亞油酸、EPA和DHA等，主要來自亞麻籽油、豆油及深海魚油，其不但可以在體內氧化供能， 而且還可以參與細胞結構的組成和物質代謝，通過多種機制調控機體的炎性反應和免疫功能[5,20]。比如可以改變細胞膜穩定性、調節細胞因子TNF-α、IL-2、IL-6和IL-1等的表達、分泌以及改變脂肪酸代謝產物如前列腺素2、3系列(PGE2、3)、白細胞三烯4、5系列(LTB 4、5)和血栓烷 A2、3 (TXA 2、3)類物質的比例發揮免疫調節作用[21,22]。動物實驗表明，進食富含ω-3多不飽和脂肪酸的飼料后，妊娠期高血壓組動物抗炎因子如IL-10、VEGF水平升高[23]，而促炎因子、氧化應激產物如TNF-α水平下降[24]，證明其對妊娠期高血壓疾病有免疫調節作用。

目前，妊娠期補充亞油酸、魚油、EPA及DHA等營養素已被廣泛接受，有研究表明可以減少早產、流產的發生，優化胎兒的生長發育，對胎兒腦部、視神經的發育有積極作用[5-8]。目前中國孕產婦DHA推薦劑量為200 mg/d，一般不超過1 000 mg，過高的攝入量不僅沒有抗炎作用，反而可加重全身炎性反應[9,25]。

本研究對納入研究患者給予相同的基礎治療，如保證充足睡眠并酌情降壓治療，同時試驗組在此基礎上加用DHA軟膠囊(含DHA 200 mg)，通過比較試驗前與試驗4周后血尿液指標如血常規、24 h尿蛋白定量及生化指標，觀察血紅蛋白、血小板、尿蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、尿酸、肌酐及乳酸水平的改變，應用ELISA法檢測炎性指標IL-6、TNF-α、CPR變化。發現血紅蛋白、血小板、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸基轉移酶、肌酐在對照組與試驗組間治療前后差異無統計學意義(P>0.05),2組間24 h尿蛋白定量、尿酸、乳酸、乳酸脫氫酶治療前差異無統計學意義(P>0.05)，但隨著孕周增大，數值逐漸上升，試驗組上升趨勢小于對照組(P<0.05)。2組間炎性指標IL-6、TNF-α、CRP治療前差異無統計學意義(P>0.05)，隨著孕周增大亦逐漸上升，試驗組治療后上升趨勢明顯小于對照組(P<0.05)。2組治療過程中均有進展為重度子癇前期、出現胎盤早剝、胎兒宮內狀況不佳(胎兒宮內窘迫、死胎、發育遲緩等)或發生自發性流產、早產需住院治療等情況發生，發生率差異無統計學意義(P>0.05)。因此，我們認為補充生理量的DHA等ω-3 PUFAs可一定程度改善患者體內免疫功能狀態，抑制和減輕炎性反應的發生，但對疾病進展作用不明顯。

針對這一現象我們分析原因可能有如下幾條：妊高征發生從胎盤血管重鑄開始，這一過程并不可逆，中孕期炎性反應加重、血壓升高可能是其導致的結果，我們補充時機過晚，無法逆轉這一過程；另外ω-3 PUFAs有一定免疫調節作用，但相對疾病進展來說作用過于微弱[9]；同時也可能與口服藥物的首過效應、服用劑量、生物利用率等因素相關。

總之，通過試驗發現補充生理量的ω-3 PUFAs對于減緩妊娠期高血壓疾病患者尿蛋白、尿酸、乳酸、乳酸脫氫酶、IL-6、TNF-α、CRP增長有一定作用，但是對疾病預后作用不明顯。