呼出氣一氧化氮檢測在慢性咳嗽診治中的價值

楚輝 張杰

咳嗽是呼吸內科門診最常見的主訴之一，病因非常復雜，胸部影像學檢查無明顯異常的慢性咳嗽臨床診斷更為困難，常常發生誤診與漏診，給患者的生活造成嚴重影響[1-3]。中華醫學會呼吸病學分會在《咳嗽的診斷與治療指南》(2015)中把慢性咳嗽定義為>8周的咳嗽[4]。胸部影像學未見明顯異常的慢性咳嗽診斷更為困難。本研究中的慢性咳嗽特指咳嗽癥狀持續時間>8周且胸部影像學檢查無明顯異常的咳嗽。慢性咳嗽的常見原因有咳嗽變異性哮喘(CVA)、上氣道咳嗽綜合征(UACS)、嗜酸粒細胞性支氣管炎(EB)、胃食道反流性咳嗽(GERC)、變應性咳嗽(AC)等[4-6]。目前慢性咳嗽的主要輔助檢查手段包括：支氣管激發試驗、誘導痰細胞學檢查、咳嗽敏感性檢查、24 h食道pH值監測等。這些檢查都具有操作相對復雜、有一定風險等特點。呼出氣一氧化氮(FeNO)是一種能夠反映氣道炎癥的生物標志物，檢測方法操作簡便且無創，在慢性咳嗽的臨床診治中具有一定優勢[7,8]。本研究通過對慢性咳嗽患者的FeNO水平進行分析，探討其在慢性咳嗽臨床診治中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年10月至2021年9月在我院呼吸科門診就診的慢性咳嗽患者158例慢性咳嗽組，其中男77例，女81例；年齡18～72歲，平均年齡(40.63±11.26)歲；咳嗽時間9～18周，平均(19.06±13.52)周。同期選擇100例正常人作為對照，對照組要求無慢性疾病，無任何過敏性疾患史，無藥物及食物過敏。對照組：男50例，女50例；年齡19～70歲，平均年齡(41.35±10.68)歲。2組年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①以咳嗽為主要或唯一癥狀；②咳嗽持續時間>8周；③胸部影像學檢查未見明顯異常。

1.2.2 排除標準：①吸煙史；②患者合并其他系統重要疾患；③ 4周內曾口服ACEI類藥物；④ 4周內曾吸入或口服激素治療。

1.3 方法 患者詢問病史并進行體格檢查，采用萊切斯特咳嗽問卷(LCQ)進行咳嗽生活質量評估，按心理、生理、社會3個區域進行測評，總分3～21分[9]。患者均行FeNO檢測。 余流程按照《咳嗽的診斷與治療指南》(2015)中慢性咳嗽病因診斷流程進行。對于診斷為CVA、EB、AC的患者給予吸入布地奈德治療，劑量160 μg，2次/d,治療4周后評價療果，并復測FeNO。

1.4 診斷標準

1.4.1 咳嗽變異性哮喘(CVA)：①咳嗽，常伴有明顯夜間刺激性咳嗽；②支氣管舒張試驗或支氣管激發試驗陽性；③抗哮喘治療有效。

1.4.2 上氣道咳嗽綜合征(UACS)：①發作性或持續性咳嗽，以白天為主，入睡后較少；② 有鼻部和咽部疾病的臨床表現和病史；③輔助檢查支持鼻部和(或)咽部疾病的診斷；④針對病因治療后咳嗽可緩解。

1.4.3 嗜酸粒細胞性支氣管炎(EB)：①咳嗽，刺激性干咳或伴少量黏痰；②胸部影像學無明顯異常；③肺通氣功能正常，無氣道高反應；④痰嗜酸粒細胞計數≥2.5%；⑤排除其他嗜酸粒細胞增多性疾病；⑥口服或吸入糖皮質激素有效。

1.4.4 胃食道反流性咳嗽(GERC)：①慢性咳嗽，以白天咳嗽為主；②24 h食管pH值-多通道阻抗監測DeMeester積分≥12.70，和(或)SAP≥80%；癥狀指數≥45%可用于GERC的診斷；③抗反流治療后咳嗽明顯減輕或消失。

1.4.5 變應性咳嗽(AC)：①慢性咳嗽，多為刺激性干咳；②肺通氣功能正常，支氣管激發試驗陰性；③誘導痰嗜酸粒細胞不增高；④具有下列指征之一：a有過敏性疾病或過敏物質接觸史；b變應原皮試陽性；c血清總IgE或特異性IgE增高；⑤糖皮質激素或抗組胺藥治療有效。

1.5 FeNO方法檢測 采用瑞典斯卡西亞公司型號為SE-754 50型FeNO測定儀，測定結果以ppb(1 ppb=1×109mol/L)表示。遵循美國胸科協會指南[10]進行檢測，需測定肺功能的患者，FeNO在肺功能及激發試驗之前完成。檢查前1 h避免進食，囑患者深呼氣，盡可能呼出肺內氣體，用嘴唇包嚴吸嘴吸氣至肺總量再平穩呼氣，呼氣流速控制于50 ml/s，呼氣時間保持10 s，測定儀分析后得出FeNO值。FeNO水平<25 ppb為低水平(正常)，25～50 ppb為中間水平(輕度)，>50 ppb為高水平(重度)。

1.6 咳嗽的評價方法 采用中文版萊斯特咳嗽量表(LCQMC)對158例患者進行咳嗽癥狀評估。量表分為生理、心理和社會等3個維度，共19題，每題7個選項，正向記分，1～7個等級，咳嗽積分越高表示咳嗽程度越輕。各維度得分由各維度題目分值取平均值(1～7分)，總分為3個維度得分之和(1～21分)[9]。

1.7 療效評價 治療4周后采用中文版萊斯特咳嗽量表(LCQMC)評價咳嗽積分，咳嗽積分0分為治愈，咳嗽積分較前下降≥50%為好轉，咳嗽積分較前下降<50%或癥狀無改善者為無效。治愈+好轉=有效。

2 結果

2.1 患者病因分布及一般資料情況 158例患者中CVA 62例(CVA組)，UACS 32例(UACS組)，EB 28例(EB組)，GERC 19例(GERC組)，AC 17例(AC組)。見表1。

表1 患者病因分布及一般資料情況 n=158

2.2 2組FeNO比較 158例患者平均FeNO值為(50.34±31.18)ppb，其中29.11%的患者為低水平，22.79%為中間水平，48.10%為高水平。對照組平均FeNO值為(11.02±3.61)ppb，均為低水平。慢性咳嗽組與正常對照組比較，平均FeNO值差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組FeNO水平分布上比較

2.3 6組平均FeNO值比較 6組平均FeNO值比較CVA組與對照組、EB組、AC組、GERC組、UACS組比較，差異均有統計學意義(t=7.263,、4.492、4.592、19.545、13.057，P<0.01)。EB組與對照組、GERC組及UACS組比較，差異有統計學意義(t=6.262、11.725、7.216，P<0.01)，而EB組AC組比較，差異無統計學意義(t=-0.668，P>0.05)。AC組與對照組、GERC組、UACS組比較，差異有統計學意義(t=12.786、13.943、2.586，P<0.05)。GERC與對照組及UACS組比較，差異無統計學意義(t=0.379、0.549，P>0.05)，UACS組與對照組比較，差異無統計學意義(t=1.783，P>0.05)。見表3。

表3 6組平均FeNO值比較

2.4 6組不同水平FeNO的分布比例比較 6組FeNO不同水平分布比較CVA與AC組比較，差異有統計學意義(χ2=8.374，P<0.05)，CVA組與對照組、EB組、GERC組、UACS組比較，差異有統計學意義(χ2=160.000、23.760、81.000、73.602，P<0.01)。EB組與對照組、GERC組、UACS組比較，差異有統計學意義(χ2=116.352、39.480、32.280，P<0.01)，而EB組與AC組比較，差異無統計學意義(χ2=1.260，P>0.05)。AC組與對照組、GERC組及UACS組比較，差異有統計學意義(χ2=117.000、36.000、23.751，P<0.01)，UACS組與對照組比較，差異有統計學意義(χ2=23.100，P<0.01)，UACS組與GERC組比較，差異無統計學意義(χ2=4.845，P>0.05)。GERC組與對照組無差異(χ2=0.000，P>0.05)。見表4。

表4 6組不同水平FeNO分布比較 例(%)

2.5 CVA、EB、AC組激素治療有效率比較 CVA、EB、AC組給予吸入布地奈德治療后4周后有效率分別為98.39%、92.86%、82.35%。3組治療總有效率為94.39%。見表5。

表5 CVA、EB、AC組激素治療有效率比較 例(%)

2.6 CVA、EB、AC組激素治療前后FeNO值比較 CVA、EB、AC組患者給予激素治療4周后，3組治療前后FeNO水平比較，差異有統計學意義(P<0.01)。見表6。

表6 CVA、EB、AC組激素治療前后FeNO值比較

3 討論

慢性咳嗽是呼吸科門診非常常見的癥狀。胸部影像學檢查無明顯異常的慢性咳嗽由于病因復雜，診斷較為困難。《咳嗽的診斷與治療指南2015》中把咳嗽時間持續>8周的咳嗽定義為慢性咳嗽。本研究討論的慢性咳嗽特指咳嗽持續時間>8周，胸部影像學檢查無明顯異常的患者。

慢性咳嗽的常見原因有CVA、UACS、EB、GERC、AC等[4-6]。ACEI類藥物常引起咳嗽，發生率為5%～25%，在慢性咳嗽中占1.7%～12%[11,12]，此類患者的發病機制及特點已明晰，故本研究中不做討論，4周內曾口服ACEI類藥物的患者需剔除，對于停用ACEI類藥物4周后仍咳嗽的患者可重新納入。

1993年Alving等[13]首次發現哮喘患者FeNO水平增高。FeNO來源于氣道上皮細胞，呼吸道中的NO由一氧化氮合成酶(NOS)合成。NOS分為誘導型(iNOS)、神經型(nNOS)和內皮細胞型(eNOS)。NOS作用于氣道和血管上皮內皮間質細胞，精氨酸氧化脫氨酶脫氨基產生內源性NO，其中誘導型NOS在多種細胞與前炎性因子發生反應時得到表達，促使NO升高，從而導致FeNO升高[14]。近年來FeNO已被證實是一種有臨床價值且可反復檢測的氣道炎性標志物[15]，可作為診斷嗜酸粒細胞性炎癥的標志物[16]。慢性咳嗽患者多存在氣道炎癥，FeNO在慢性咳嗽臨床診治中的價值值得探討。

本研究中158例慢性咳嗽患者中CVA、UACS、EB、GREC、AC為主要病因，FeNO平均水平為(50.12±10.37)ppb，共有48.10%的患者FeNO為高水平，22.79%的患者FeNO為中間水平。FeNO水平異常患者比例高達70.89%。可見FeNO水平的檢測在慢性咳嗽的診斷中具有不可忽視的作用。

CVA是慢性咳嗽最主要的病因之一，數據顯示其約占我國慢性咳嗽病因的1/3[4-6,17,18]。本研究中CVA占全部患者的36.90%。CVA患者FeNO明顯增高，本研究中CVA組平均FeNO水平高達(75.39±24.55)ppb，與正常對照、UACS、EB、GERC、AC組相比均有顯著統計學差異(P<0.05)。多項研究也表明FeNO的檢測在CVA的診斷中具有重要臨床價值[19,20]。本研究CVA組患者的FeNO水平100%均有升高，其中14.52%為中間水平，85.48%為高水平，FeNO正常患者為0。可見FeNO檢測在CVA的診斷中意義重大，FeNO水平不高可作為CVA的排除性檢查。 CVA的診斷多依賴于肺功能及支氣管激發試驗。而支氣管激中發試驗不僅對儀器和技術人員要求較高，且操作復雜，費用較高，同時具有一定的風險。FeNO檢測方法簡單，技術難度不高，患者也更易于接受。故FeNO可作為CVA診斷重要的參考，FeNO正常可作為CVA的排除性檢查。

EB與AC也是慢性咳嗽常見的病因之一[4-6,17,18]。本研究中EB組及AC組FeNO平均水平均雖低于CVA組，但仍有明顯增高，分別為(52.18±3.37)ppb和(55.47±3.02)ppb，FeNO異常的比例分別達到92.86%和100%。與正常對照、UACS及GERC組比較均具有顯著統計學差異。但EB組AC組比較并無明顯統計學差異。賴克方等[21]指出CVA、EB、AC均存在氣道的嗜酸粒細胞性炎癥。而FeNO升高可提示嗜酸粒細胞性炎癥[22]。EB以氣道嗜酸粒細胞浸潤為特征，但炎癥程度低于CVA[23]，這與本研究相符。但我們仍注意到本研究中部分EB患者FeNO水平正常，這表明FeNO檢測對診斷EB的敏感性稍低。FeNO檢測可作為誘導痰細胞學檢查的重要補充手段。AC雖然痰嗜酸粒細胞不高，但仍具有特應質的特征，其氣道仍存在一定程度的嗜酸粒細胞性炎癥，糖皮質激素及抗組胺藥物治療有效。本研究AC組患者FeNO水平中47，06%的患者為中間水平，52.94%為高水平。上述結果說明AC的患者雖然痰嗜酸粒細胞不高，但氣道仍存在嗜酸粒細胞性炎癥，FeNO對AC的診斷仍具有重要意義。誘導痰嗜酸粒細胞計數、變應原皮試、血清IgE檢測等為EB、AC的主要檢查手段，均具有一定復雜性，部分檢查患者往往不宜接受，而FeNO檢測則具有很大程度的優勢，可作為EB、AC診斷的重要檢查手段。

UACS組與正常對照及GERC組的比較中，無明顯統計學差異，但UACS組FeNO平均值高于GERC組，UACS組與正常對照及GERC組比較，有統計學差異。分析其原因，UACS組存在者一定比例的變應性鼻炎患者，而此類患者仍然以呼吸道嗜酸粒細胞行炎癥為特征。這一原因造成了UACS組FeNO值高于GERC組。對于具有UACS癥狀體征的患者，如FeNO升高可考慮鼻吸入糖皮質激素及抗組胺藥物治療。

本研究中GERC組者平均FeNO值為(10.53±1.14)ppb，所有患者FeNO水平均為低水平，與正常對照組無顯著差異。可見對于FeNO升高患者的咳嗽原因可基本除外GERC。24 h食管pH值多通道阻抗監測是GERC診斷的重要依據，但耗時長、成品高，操作復雜，患者依從性差。通過FeNO檢查可區分出FeNO正常與升高的患者，對于FeNO升高的患者可基本除外GERC，對于FeNO正常的患者再根據情況考慮進行24 h食管pH值多通道阻抗監測。

我們發現，嗜酸粒細胞性相關性氣道炎癥疾病(CVA、EB、AC)和非嗜酸粒細胞性相關性氣道炎癥疾病在FeNO水平上存在著明顯差異。這也提示我們FeNO檢測有助于把嗜酸粒細胞性相關性氣道炎癥疾病從慢性咳嗽的其他病因中篩選出來。而CVA、EB、AC為激素敏感性咳嗽[24]。本研究中CVA、EB、AC的激素治療有效率高達94.39%。可見FeNO可用于指導糖皮質激素治療。糖皮質激素主要通過抑制iNOS合成酶使FeNO水平下降[25]。本研究中激素治療后的患者復測FeNO，比較發現治療前后FeNO平均水平明顯下降，2組有明顯統計學差異。且激素治療 有效率與FeNO水平的相關性研究中可發現激素治療 有效率與FeNO水平呈正相關。故FeNO升高可作為預測激素治療有效性的良好指標。

綜上所述，FeNO具有操作簡單、無創且快速的優點，患者依從性高。FeNO可作為評估氣道炎癥的方法。可以把嗜酸粒細胞相關性氣道炎癥疾病從慢性咳嗽的其他病因中識別出來，且可作為激素治療有效的預測指標。