血清SP-D、KL-6 水平與類風濕性關節(jié)炎患者發(fā)生肺間質(zhì)病變的相關性分析

彭先鋒 周加華 劉建磊 牛芹芹

（河南省潢川縣人民醫(yī)院內(nèi)科，河南 信陽 465150）

類風濕性關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是臨床常發(fā)的自身免疫性疾病，除了引起患者關節(jié)腫脹、疼痛外，還可導致其肺部病變，出現(xiàn)肺間質(zhì)病變（Interstitial lung disease，ILD），患者發(fā)生ILD 后若不及時就診，可導致肺組織出現(xiàn)纖維化，引起不可逆的阻塞性肺疾病，且隨著病程延長，可導致呼吸困難、肺動脈高壓等，增加患者病死的風險。

ILD 早期無明顯癥狀表現(xiàn)，缺乏簡單有效的檢查方法，漏診風險大。因此，近些年臨床致力于發(fā)現(xiàn)ILD 相關血清標志物，期望在早期診斷中起到一定作用。有研究表明，肺表面活性物質(zhì)相關蛋白D（Pulmonary surfactant-associated protein A，SP-D）是肺損傷的重要生物標志物。SP-D 可由肺泡II 型細胞分泌，可直接或間接與不同免疫細胞受體相結合，介導肺部不同的免疫應答反應，其水平可隨著肺損傷程度加重而升高[1]。涎液化糖鏈抗原-6（Krebs von den Lungen-6，KL-6）在健康人群中含量較低，主要是由增殖、再生或損傷的II 型肺泡上皮細胞分泌，可促進肺成纖維細胞的增殖與再生，與ILD 的發(fā)生有一定的關系[2]。

本研究旨在結合臨床、實驗室檢查，分析血清SP-D、KL-6 水平與類風濕性關節(jié)炎患者發(fā)生肺間質(zhì)病變的相關性，以此為疾病的臨床診斷、評估病情等提供相關理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年6 月河南省潢川縣人民醫(yī)院內(nèi)科收治的30 例發(fā)生ILD 的RA 患者，將其納入A 組；選取同期收治的30 例未發(fā)生ILD 的RA 患者，將其納入B 組。

A 組中男16 例，女14 例；年齡40～65 歲，平均年齡（55.25±3.17）歲；體重指數(shù)（Body massindex，BMI）20～28 kg?m-2，平均 BMI（23.07±0.26） kg?m-2；病程1～4 年，平均（2.09±0.35）年。B 組中男15 例，女15 例；年齡42～67 歲，平均年齡（55.22±3.15）歲；BMI19～27 kg?m-2，平均BMI（23.10±0.28） kg?m-2；病程1～3 年，平均（2.10±0.32）年。比較A、B 組患者的相關基線資料（P＞0.05），具有可比性。

病例的納入標準：RA 符合《類風濕關節(jié)炎患者的慢病管理專家共識(2014 版)》[3]中相關診斷標準；ILD 符合以下標準（胸片顯示ILD 影像改變；肺功能提示限制性通氣障礙，肺總量不大于80 %預計值；支氣管鏡或手術肺活檢明確診斷）；患者和（或）家屬均簽署知情同意書。病例的排除標準：伴有細菌性肺炎；合并慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、肺結核或其他部位結核；存在嚴重心、肝、腎功能不全；因環(huán)境、職業(yè)或藥物誘發(fā)的ILD；伴有心衰、腎功能不全；伴有貧血、腫瘤等。

1.2 方法

所有患者均在入院后采集5 mL 空腹外周肘靜脈血，注入肝素鈉抗凝管內(nèi)，于1 h 內(nèi)以4000 r?min-1離心速度、10 cm 離心半徑，離心10～15 min 后（離心機型號：TG16-WS 型離心機；廠家：江蘇華大離心機制造有限公司），取血清，采用上海江萊生物提供的檢測試劑盒測定SP-D 水平，西唐生物提供的檢測試劑盒測定KL-6 水平，檢測方法均為酶聯(lián)免疫吸附試驗法。臨床檢測時需完全遵循試劑盒說明書進行，并在6h 內(nèi)完成相關檢測。

1.3 觀察指標

①統(tǒng)計并比較兩組血清SP-D、KL-6 水平。②比較不同病情活動度的RA 患者血清SP-D、KL-6 水平。其中病情活動度采用RA 病情活動度評價表（Disease activity score28，DAS28）[4]進行評估，其中疾病穩(wěn)定：DAS28 評分＜2.6 分；低活動度：2.6 分≤DAS28 評分＜3.2 分；中活動度：3.2 分≤DAS28 評分≤5.1 分；高活動度：DAS28評分＞5.1 分。③分析血清SP-D、KL-6 水平與RA患者病情活動度的關系。④采用Logistic 回歸分析檢驗血清SP-D、KL-6 水平與RA 患者發(fā)生ILD的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究的計數(shù)、計量資料均運用SPSS 25.0 軟件處理分析；符合近似正態(tài)分布的計量資料運用（±SD）表示，運用獨立樣本t檢驗組間的差異性；百分率表示計數(shù)資料，采用χ2檢驗；多組間比較采用單因素方差分析檢驗；血清SP-D、KL-6 水平與RA 患者病情活動度的關系采用Kendall的tau-b（K）相關性檢；Logistic 回歸分析檢驗血清SP-D、KL-6 水平與RA 患者發(fā)生ILD 的相關性，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清SP-D、KL-6 水平比較

與B 組血清SP-D、KL-6 水平比較，A 組的各項指標均顯著提高(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組血清SP-D、KL-6 水平比較（±SD，U?mL-1）

表1 兩組血清SP-D、KL-6 水平比較（±SD，U?mL-1）

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2.2 不同病情活動度的RA 患者血清SP-D、KL-6水平比較

隨著RA 患者病情活動度的加重，血清SPD、KL-6 水平不斷升高(P＜0.05)。見表2。

2.3 血清SP-D、KL-6 水平與RA 患者病情活動度的關系

經(jīng)Kendall 的tau-b（K）直線相關性檢驗結果顯示，血清SP-D、KL-6 水平與RA 患者病情活動度均呈正相關（r=0.863、0831，P 均＜0.001）。

2.4 血清SP-D、KL-6 與RA 患者發(fā)生ILD 的關系分析

將血清SP-D、KL-6 水平作為自變量，而RA患者ILD 發(fā)生情況作為因變量（1=發(fā)生ILD、0=未發(fā)生ILD），經(jīng)Logistics 回歸顯示，血清SP-D、KL-6 與RA 患者發(fā)生ILD 有關，血清SP-D、KL-6 水平升高是RA 患者發(fā)生ILD 的風險因子（OR＞1，P＜0.05）。見表2。

表2 血清SP-D、KL-6 對RA 患者發(fā)生ILD 的Logistic 回歸分析

表2 不同病情活動度的RA 患者血清SP-D、KL-6 水平比較（±SD，U?mL-1）

表2 不同病情活動度的RA 患者血清SP-D、KL-6 水平比較（±SD，U?mL-1）

注：較疾病穩(wěn)定者，﹟P＜0.05；較低活動度者，*P＜0.05；與中活動度患者比較，△P＜0.05

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3 討論

類風濕關節(jié)炎是一種以對稱性多關節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病，以外周小關節(jié)對稱性、侵蝕性關節(jié)炎和滑膜增生為主要癥狀表現(xiàn)，其致病機制尚無明確定論，可能與自身免疫反應、感染因素以及遺傳因素有關[5]。

RA 除有典型關節(jié)癥狀外，尚可出現(xiàn)多臟器受累的全身表現(xiàn)。隨著病情的不斷發(fā)展，RA 患者可能會并發(fā)ILD，可明顯加重病情嚴重程度，不利于患者預后。

目前，肺活檢時ILD 診斷的金標準，但其屬于侵入性操作，創(chuàng)傷性較大，且操作過程中易發(fā)生感染的風險，臨床應用首先；雖然影像學技術可提示肺部病變情況，但因操作的技術要求加上其復雜性較少在ILD 病變早期開展。因此，仍然需要尋求更為方便、有效的輔助診斷手段。

本研究中，觀察患者的血清SP-D、KL-6 水平，結果顯示，RA 患者上述指標均較高，且隨著RA 患者病情活動度進展，血清SP-D、KL-6 水平不斷升高。表明發(fā)生LID 的RA 患者血清SP-D、KL-6 水平呈異常表達。初步推測血清SP-D、KL-6 異常表達可能參與RA 患者ILD 的發(fā)生與發(fā)展。且經(jīng)相關性分析可見RA 患者病情活動度與血清SP-D、KL-6 水平均呈正相關。再次證實了血清SPD、KL-6 與RA 發(fā)生、發(fā)展相關。經(jīng)Logistics 回歸顯示，血清SP-D、KL-6 與RA 患者發(fā)生ILD有關，血清SP-D、KL-6 水平升高是RA 患者發(fā)生ILD 的風險因子，進一步明確血清SP-D、KL-6 和RA 患者發(fā)生ILD 密切相關。

分析血清SP-D、KL-6 異常表達影響RA 患者發(fā)生ILD 的主要機制及原因如下：SP-D 是一種復合磷脂，具有保持肺泡表面張力、防止肺泡過度擴張或萎縮的功能，從而保持肺泡結構的穩(wěn)定性；SP-D 還被稱為肺部先天防御系統(tǒng)的主要分子，可較好地發(fā)揮原始免疫應答、介導先天防御、清除肺內(nèi)凋亡及壞死細胞的作用。

當細菌、病毒等致病因素導致RA 患者出現(xiàn)ILD 時，此時患者會出現(xiàn)不同程度的肺損傷，會激活肺部免疫防御系統(tǒng)，導致SP-D 大量分泌，增加肺泡膜及血管的通透性，而SP-D 會從肺部上皮細胞中滲入至血液中，進而導致血清SP-D 水平增加[6]。KL-6 是一種跨膜高分子量黏蛋白，主要生理作用是對成纖維細胞具有趨化性和抗成纖維細胞調(diào)亡，當RA 患者出現(xiàn)ILD 后，Ⅱ型肺泡上皮細胞顯著增生，機體肺泡基底膜會相應受到損傷，此時Ⅱ型肺泡細胞為了修復損傷而增生，KL-6 的生成也會隨之增加[7]。又由于患者發(fā)生ILD 時肺泡毛細血管被破壞，滲透性增強，因此KL-6 會大量進入到血液中，致使血清中的KL-6水平增加。

綜上所述，血清SP-D、KL-6 高表達會增加RA 患者ILD 的發(fā)生風險，血清SP-D、KL-6 和RA 患者ILD 的發(fā)生密切相關。臨床通過檢測上述兩指標對評估RA 患者發(fā)生ILD 可能具有積極的意義。