T2DM 合并SCH 患者血清VEGF、ET-1、NO 水平與微血管并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)系

張敏

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 洛陽(yáng) 471000）

二型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種慢性代謝疾病，多在35～40 歲之后發(fā)病[1]。其常見(jiàn)癥狀有煩渴、頻尿、多食、疲倦等，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致失明、腎臟衰竭等[2]。亞臨床甲狀腺功能減退癥（Subclinical hypothyroidism，SCH）是甲狀腺功能異常的一種類型，指患者僅血清促甲狀腺激素水平升高，但甲狀腺激素仍在正常范圍內(nèi)的病理狀態(tài)[3]。患者常沒(méi)有明顯的臨床癥狀或者是輕微的非特異性癥狀，比如記憶力減退、反應(yīng)遲鈍和精神不佳等，部分患者還會(huì)出現(xiàn)疲勞、怕冷和體重增加的現(xiàn)象[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者合并甲狀腺功能異常的發(fā)病率高為12.5%~51.6%，其中以SCH 最常見(jiàn)[5]。T2DM 患者因代謝功能紊亂、體內(nèi)激素異常，其甲狀腺功能減退概率高于正常群體，而甲狀腺激素又是人體代謝功能不可或缺的一部分，反過(guò)來(lái)可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，增強(qiáng)肝糖異生，增強(qiáng)腎上腺素、胰高血糖素、皮質(zhì)醇和生長(zhǎng)激素的升糖作用及加重胰島素抵抗，在機(jī)體血糖水平調(diào)控中占據(jù)重要地位[6]。國(guó)內(nèi)外研究顯示，SCH 可能對(duì)T2DM 患者的胰島素敏感性、脂肪代謝及慢性并發(fā)癥的發(fā)病率等產(chǎn)生較大的影響[7]。因此，本研究做了SCH 對(duì)T2DM 患者代謝指標(biāo)及微血管并發(fā)癥的影響研究，以期了解SCH 對(duì)T2DM 患者的代謝指標(biāo)及微血管并發(fā)癥的影響，旨在為臨床關(guān)于T2DM 微血管合并癥的診斷及預(yù)防提供一定臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2021-04-B047），患者及家屬了解本研究并簽署知情同意書(shū)。選取2019 年1 月~2020 年1 月在本院確診的60 例T2DM 患者作為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：納入患者滿足T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；T2DM 合并SCH 組患者符合SCH 診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型糖尿病患者；合并重要臟器器質(zhì)性病變者；服用影響甲狀腺的藥物者；合并嚴(yán)重心腦血管及肝腎疾病者。

所有患者根據(jù)是否合并SCH 分為T(mén)2DM 組（n=33）和T2DM 合并SCH 組（n=27）。T2DM組男19 例，女14 例，年齡45~68 歲，平均56.32±5.62 歲；病程2~12 年，平均7.32±2.25 年。T2DM 合并SCH 組男10 例，女17 例，年齡43~67歲，平均54.98±5.78 歲；病程2~12 年，平均6.87±2.35 年。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

兩組患者抽取晨起空腹靜脈血3 mL 并抗凝，采用糖化血紅蛋白分析儀（型號(hào)：AC6200，江蘇奧迪康醫(yī)學(xué)科技股份有限公司，蘇械注準(zhǔn)：20172401679，）檢測(cè)糖化血紅蛋白（Glycated hemoglobin A1c，HBA1c）；留24 h 尿采用全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)：BK-200，山東博科科學(xué)儀器有限公司，魯械注準(zhǔn)：20192220157）檢測(cè)24h 尿蛋白。另抽取患者晨起空腹靜脈血3 mL，3000 rpm離心10 min 后分離上清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生成因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、內(nèi)皮素（Endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（Nitric oxide，NO）水平，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒（上海西唐生物科技有限公司）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.2 微血管并發(fā)癥

觀察兩組患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變率、糖尿病腎病率。糖尿病視網(wǎng)膜病變：采用數(shù)字眼底造影檢查儀（型號(hào)：APS-CER，重慶康華瑞明科技股份有限公司，渝械注準(zhǔn)：20192160235）檢測(cè)患者眼部是否出現(xiàn)微血管瘤、新生血管、動(dòng)靜脈異常、滲出及出血癥狀。

糖尿病腎病：分3 次采集患者晨尿標(biāo)本檢測(cè)尿白蛋白排泄率（Urinary albumin excretion，UAE），當(dāng)UAE 持續(xù)大于200 μg·min-1或常規(guī)檢查尿蛋白陽(yáng)性（尿蛋白定量大于0.5 g·24 h-1）即診斷為糖尿病腎病。

糖尿病性神經(jīng)系統(tǒng)病變：臨床表現(xiàn)（皮膚麻木，疼痛，瘙癢，感覺(jué)過(guò)敏等），采用肌電圖誘發(fā)電位儀（型號(hào)： MEB-9400C，日本光電/KOHDEN，國(guó)械注進(jìn)：20172210597）檢測(cè)患者神經(jīng)系統(tǒng)病變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。滿足正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（X ±SD）表示，采用兩樣本獨(dú)立t 檢驗(yàn)比較組間差異；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。Pearson 相關(guān)性分析T2DM 合并SCH 患者血清VEGF、ET-1、NO 水平與發(fā)生糖尿病腎病的關(guān)系。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

T2DM 合并SCH 組患者HbA1c、NO 水平明顯低于T2DM 組（P＜0.05），T2DM 合并SCH 組血清VEGF、ET-1、24h 尿蛋白水平明顯高于T2DM 組（P＜0.05）。見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±SD）

表1 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±SD）

注：與T2DM 組相比，*P＜0.05。

?

2.2 兩組患者微血管并發(fā)癥患病率比較

兩組患者糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率比較無(wú)明顯差異（P＞0.05），T2DM 合并SCH 組患者糖尿病腎病發(fā)病率為44.44%，明顯高于T2DM 組的18.18%（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者微血管并發(fā)癥患病率比較（例（%））

2.3 T2DM 合并SCH 患者血清VEGF、ET-1、NO水平與發(fā)生糖尿病腎病的關(guān)系

Pearson 相關(guān)性分析顯示，T2DM 合并SCH患者血清VEGF、ET-1 水平與發(fā)生糖尿病腎病呈正相關(guān)，NO 水平與發(fā)升糖尿病腎病呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 Pearson 相關(guān)性分析T2DM 合并SCH 患者血清VEGF、ET-1、NO 水平與發(fā)生糖尿病腎病的關(guān)系

3 討論

糖尿病是以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病。其中T2DM 占糖尿病患者90%以上[10]。該患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)下，會(huì)導(dǎo)致大血管、微血管受損，并常危及患者的心、腦、腎、周圍神經(jīng)、眼睛、足等部位的病變[11]。T2DM 和SCH在臨床上均是常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病。有研究表明，T2DM 人群常伴發(fā) SCH，T2DM 患者發(fā)生SCH 的發(fā)病率高于非糖尿病人群[12]。然而T2DM合并SCH 可導(dǎo)致患者機(jī)體代謝功能的紊亂，及增加微血管并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究分析SCH 對(duì)T2DM 患者代謝指標(biāo)及微血管并發(fā)癥的影響，發(fā)現(xiàn)T2DM 合并SCH 組患者的HbA1c、NO 指標(biāo)低于T2DM 組，且Pearson相關(guān)性分析顯示，NO 水平與發(fā)升糖尿病腎病呈負(fù)相關(guān)。提示HbA1c、NO 指標(biāo)可評(píng)估T2DM 并發(fā)SCH 患者微血管并發(fā)癥發(fā)生情況，兩種指標(biāo)水平下降會(huì)提高糖尿病腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。劉和忠等研究顯示，機(jī)體HbA1C 含量由過(guò)去血糖濃度決定，為反映過(guò)去8~12 w 平均血糖水平的重要指標(biāo)，該指標(biāo)水平下降，提示機(jī)體血糖水平下降，機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)由于缺乏能量而無(wú)法維持穩(wěn)態(tài)[13]。

其次，血清NO，為血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的脂溶性氣體，可滲透出細(xì)胞膜擴(kuò)散作用于平滑肌細(xì)胞，使其松弛，擴(kuò)張血管，并可進(jìn)入血小板細(xì)胞，使血小板活性降低，抑制其凝集和向血管內(nèi)皮的粘附，從而防止血栓的形成，防止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[14,15]。因而，當(dāng)NO 水平下降將會(huì)提高糖尿病患者微血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，增加糖尿病腎病發(fā)生概率。

本研究結(jié)果顯示，T2DM 合并SCH 組血清VEGF、ET-1、24h 尿蛋白指標(biāo)高于T2DM 組，且Pearson 相關(guān)性分析顯示，T2DM 合并SCH 患者血清VEGF、ET-1 水平與發(fā)生糖尿病腎病呈正相關(guān)，提示血清VEGF、ET-1、24h 尿蛋白指標(biāo)可作為預(yù)測(cè)T2DM 并發(fā)SCH 的重要指標(biāo)，三種指標(biāo)水平上升將會(huì)提高有糖尿病腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究表明，糖尿病患者并發(fā)SCH，將會(huì)引發(fā)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管重吸收障礙，導(dǎo)致腎功能異常，使尿蛋白排泄增加，因而24h 尿蛋白水平會(huì)出現(xiàn)明顯上升[16]。

血清VEGF 及ET-1 為評(píng)估血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)，當(dāng)兩指標(biāo)水平上升，將會(huì)提高血糖對(duì)神經(jīng)元的毒性，使多元醇通路被激活，提高血管病變風(fēng)險(xiǎn)，從而加重微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，T2DM 合并SCH 組糖尿病腎病發(fā)病率高于T2DM 組，提示合并SCH 可加重T2DM 患者的微血管病變。分析其原因?yàn)镾CH可降低心輸出量、增加外周血管阻力從而改變腎血流動(dòng)力學(xué)，加重腎臟損傷[18]。因而，T2DM 合并SCH 會(huì)增加糖尿病腎病患病率。

綜上所述，T2DM 并發(fā)SCH 會(huì)加重患者代謝異常，會(huì)增加糖尿病腎病發(fā)病率。因此，在臨床上應(yīng)加強(qiáng)對(duì)T2DM 合并SCH 患者的篩查，以便盡早篩查出合并SCH 的患者，對(duì)其及時(shí)進(jìn)行治療以控制并發(fā)癥的發(fā)生。