替格瑞洛對行經皮冠狀動脈介入術治療的冠心病患者血小板參數與凝血功能的影響

黃錦翹，趙小麟

（臺山市中醫院內二科，廣東 江門 529200）

經皮冠狀動脈介入術（PCI）是治療冠心病的標準方案，能夠改善缺損心肌的血流灌注，疏通冠狀動脈狹窄和閉塞。但在冠心病患者行PCI治療過程中，球囊擴張或支架置入都會損傷血管內皮細胞，導致血管內皮膠原釋放粥樣硬化物，刺激活化凝血酶，致使血小板黏附、聚集，影響機體凝血功能，不利于手術的順利進行和預后，嚴重者可引發支架內再狹窄。對此，在采用PCI治療期間需配合抗血小板聚集藥物進行輔助治療，可確保手術治療效果。氯吡格雷是臨床預防PCI術后血栓的常用藥物，與阿司匹林聯合使用可以起到抑制血小板聚集的作用，但氯吡格雷抑制血小板聚集的作用不可逆，藥效發揮效率較低，還存在藥物抵抗反應，影響血小板功能[1]。有研究發現，替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，對改善血小板聚集或血液高凝狀態具有顯著效果，且替格瑞洛本身不具有藥理活性，為非前體藥物，相較于氯吡格雷，其起效快、個體差異性較小、安全性高，可預防PCI術后血栓形成[2]。鑒于此，本研究旨在觀察分析替格瑞洛對行PCI治療的冠心病患者血小板參數與凝血功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年6月至2021年1月臺山市中醫院收治的66例行PCI治療的冠心病患者，按照隨機數字表法將其分為參照組（33例）與研究組（33例）。參照組患者中男性18例，女性15例；年齡55~82歲，平均（68.93±6.92）歲；冠心病類型：不穩定型心絞痛11例，穩定型心絞痛12例，心肌梗死10例。研究組患者中男性19例，女性14例；年齡54~80歲，平均（69.11±6.85）歲；冠心病類型：不穩定型心絞痛9例，穩定型心絞痛11例，心肌梗死13例。兩組患者性別、年齡、冠心病類型等一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《臨床冠心病診斷與治療指南》[3]中冠心病的診斷標準者；經實驗室檢驗、影像學檢查確診者；符合PCI適應證者；預計生存期＞1年者等。排除標準：對本研究藥物具有過敏反應者；具有出血傾向或活動性出血者；入院前口服抗凝藥治療者；具有心臟移植手術史者等。本研究已獲得院內醫學倫理委員會審核批準，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患者均行PCI治療，均由同一醫師團隊進行操作，參照組患者術前給予硫酸氫氯吡格雷片（樂普藥業股份有限公司，國藥準字H20123115，規格：25 mg/片）300 mg與阿司匹林腸溶片（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20153035，規格：100 mg/片）300 mg口服治療，術后常規服用氯吡格雷與阿司匹林，氯吡格雷75 mg/次，阿司匹林100 mg/次，均為1次/d。研究組患者術前給予負荷劑量替格瑞洛片（AstraZeneca AB，注冊證號J20171077，規格：90 mg/片）180 mg與阿司匹林腸溶片300 mg口服治療，術后常規服用替格瑞洛，90 mg/次，2次/d；阿司匹林100 mg/次，1次/d。兩組患者均治療1年。

1.3 觀察指標①比較兩組患者術后90 min冠狀動脈心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流分級，使用冠狀動脈造影方法評價冠狀動脈TIMI血流分級：閉塞遠端血管無前向血流灌注為0級；病變遠端血管有前向血流灌注，但不能充盈遠端血管床為Ⅰ級；經過3個以上心動周期后病變遠端血管才完全充盈為Ⅱ級；在3個心動周期內完全充盈遠端血管為Ⅲ級。②比較兩組患者治療前和術后5 d的血小板參數，抽取患者外周靜脈血3 mL，應用血小板聚集分析儀檢測血小板最大聚集率（MPAR）和血小板計數（PLT）水平，并計算血小板抑制率（IPA），IPA=（服藥前 MPAR - 服藥后 MPAR） / 服藥前MPAR×100%。③比較兩組患者治療前和術后5 d凝血功能指標[凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）]變化情況，抽取患者空腹狀態下靜脈血3 mL，抗凝后，以3 000 r/min轉速離心10 min，取血漿，使用全自動血凝儀測定TT、FIB、PT水平。④記錄兩組患者用藥期間心源性猝死、心肌梗死、嚴重心絞痛、穿刺部位血腫、皮膚黏膜出血等不良事件的發生情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 23.0統計學軟件分析數據，計數資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；使用S-W法檢驗證實本研究計量資料數據均服從正態分布，以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后90 min TIMI血流分級比較研究組中術后90 min冠狀動脈TIMI血流分級為Ⅲ級的患者占比顯著高于參照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者術后90 min TIMI血流分級情況比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者血小板參數比較與治療前比，術后5 d兩組患者MPAR均顯著降低，且研究組顯著低于參照組；術后5 d研究組患者IPA顯著高于參照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；治療前與術后5 d，兩組患者組內及組間PLT水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者血小板參數比較( ±s)

表2 兩組患者血小板參數比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。MPAR：血小板最大聚集率；PLT：血小板計數；IPA：血小板抑制率。

組別 例數MPAR(%) IPA(%) PLT(×109/L)治療前 術后5 d 術后5 d 治療前 術后5 d參照組 33 56.83±3.74 37.42±4.81* 42.67±5.58 212.85±45.52 207.41±46.26研究組 33 56.09±3.67 20.54±3.69* 63.18±6.24 213.77±56.33 205.22±40.15 t值 0.811 15.995 14.075 0.073 0.205 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 兩組患者凝血功能指標比較與治療前比，術后5 d兩組患者TT、PT延長，FIB水平均顯著升高，研究組患者TT顯著長于參照組，PT顯著短于參照組，FIB水平顯著低于參照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者凝血功能指標比較( ±s)

表3 兩組患者凝血功能指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TT：凝血酶時間；PT：凝血酶原時間；FIB：纖維蛋白原。

組別 例數TT(s) PT(s) FIB(g/L)治療前 術后5 d 治療前 術后5 d 治療前 術后5 d參照組 33 6.83±1.74 11.82±1.75* 11.73±2.69 14.67±1.16* 3.25±0.24 4.15±0.13*研究組 33 6.76±1.72 15.42±1.34* 11.42±2.45 13.66±0.35* 3.31±0.25 3.76±0.15*t值 0.164 9.383 0.489 4.789 0.995 11.287 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良事件發生情況比較用藥期間兩組患者不良事件總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良事件發生情況比較[ 例(%)]

3 討論

PCI是一種重建冠狀動脈血流的技術，通過采用經皮穿刺技術，將球囊導管或支架植入待擴張血管，可以解除血管梗阻或狹窄，恢復血流循環，緩解心肌缺血、缺氧而引起的心肌壞死。與外科手術比較，PCI創傷性小，可以有效改善冠心病患者預后，但置入相關器械會刺激血小板聚集，增強患者血液高凝反應，提高血栓發生率。氯吡格雷是一種噻吩并吡啶類藥物，具有抑制血小板聚集的作用，能夠降低患者術后血管內血栓再形成的風險，但該藥物需要肝臟代謝激活才能發揮藥效，起效較慢，且肝功能不良患者藥效發揮不穩定，治療效果較差，應用具有一定的局限性[4]。

替格瑞洛是一種新型的抗血小板聚集藥物，該藥物無需經肝臟代謝激活，可直接起效，適用范圍較廣[5]。由于PCI治療冠心病容易引起血栓破裂，形成微小碎片，堵塞遠端血管，導致患者術后無復流或慢復流，不利于預后恢復。本研究結果顯示，研究組中術后冠狀動脈TIMI血流分級為Ⅲ級的患者占比顯著高于參照組，這表明替格瑞洛可有效預防PCI冠心病患者術后血栓形成，改善患者術后冠狀動脈血流灌注，提高患者預后。這是因為氯吡格雷負荷劑量治療需要在2 h后才能最大程度發揮抗血小板聚集的作用，而PCI時間較短，置入支架后，抗血小板藥物不能快速奏效，就會導致支架置入引起血栓破裂或血管內皮炎癥，使微小血栓碎片或血小板聚集堵塞血管，增加血栓風險[6]；而替格瑞洛屬于非前體藥，不需要經過肝臟代謝激活而直接奏效，更好地預防血小板聚集或黏附局部血管，盡早誘導聚集的血小板團塊分散，降低血栓負荷，快速恢復冠狀動脈血流，提高臨床療效[7]。

MPAR、IPA、PLT是反映血小板聚集的客觀指標，血液處于高凝狀態時，其水平會隨之提升[8]。TT、PT、FIB是臨床評估機體凝血功能的主要檢測指標，可以準確反映冠心病患者用藥后凝血情況，TT是反映血漿纖維蛋白原轉變為纖維蛋白所需時間，其時間偏短提示患者血液出現高凝狀態，有發生心肌梗死的可能；PT是反映在血小板缺乏情況下加入組織凝血活酶后凝血酶原轉化為凝血酶，使血漿凝固的所需時間，其時間延長提示凝血因子合成減少，患者血循環中有抗凝物質的存在；FIB是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質，其水平增高可提示心肌梗死、動脈粥樣硬化[9]。本研究結果顯示，術后5 d研究組患者MPAR、FIB水平顯著低于參照組，IPA顯著高于參照組，TT顯著長于參照組，PT顯著短于參照組，而兩組患者PLT及用藥期間兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，提示替格瑞洛可有效抑制冠心病PCI患者血小板聚集，且對患者凝血功能影響輕微，安全性較高。其主要原因為，二磷酸腺苷受體廣泛分布于血小板膜上，與配體相結合會激發血小板凝聚反應，而通過結合二磷酸腺苷受體，可以抑制二磷酸腺苷介導的血小板凝聚反應。氯吡格雷主要作用于血小板受體上，與二磷酸腺苷結合，并抑制二磷酸腺苷介導的血小板聚集，抑制血栓形成，但是該藥物屬于前體藥物，需要經過細胞色素氧化酶P4502C19（CYP2C19）代謝，才能揮發藥效，所以氯吡格雷在抗栓治療效果上具有起效慢的不足，抗血小板聚集效果稍差[10]；而替格瑞洛屬于非噻吩砒啶類藥物，其藥代動力學呈線性，活性代謝產物量與用藥劑量呈正比，而且該藥物吸收迅速，達到最高血藥峰濃度時間為1.5 h，負荷劑量給藥后0.5 h，血小板聚集抑制率達到41%，并產生循環代謝產物，使循環代謝產物可以完全直接與血小板二磷酸腺苷受體結合，阻斷血小板聚集信號傳導，進一步抑制血小板活化，最終起到抑制血小板凝聚的作用，且藥物作用能持續2~8 h[11]；此外，氯吡格雷活性代謝物與血小板受體結合后能使血小板失活，且不可逆，影響血小板功能的恢復，所以氯吡格雷治療后患者凝血功能發生紊亂，凝血功能恢復較慢，而替格瑞洛與血小板受體結合的相互作用具有可逆性，不會改變血小板聚集信號傳遞功能與血小板結構，可以更好地保護與修復心血管系統，停藥后可恢復血小板功能，對凝血功能影響輕微[12]。

綜上，替格瑞洛可有效抑制冠心病患者PCI后血小板聚集，改善患者術后冠狀動脈血流灌注，預防術后血栓形成，且對患者凝血功能影響輕微，安全性高，值得臨床進一步推廣應用。